合成致死性を司る代謝リプログラミング機構の解明と治療への応用
| Project/Area Number |
23K24193
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| Project/Area Number (Other) |
22H02932 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
冨田 章弘 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター ゲノム研究部, 部長 (40251483)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
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| Keywords | がん細胞 / 代謝 / 合成致死 / 分子標的治療 |
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| Outline of Research at the Start |
がん細胞特有の代謝脆弱性が見出され、代謝を制御し合成致死性（複数の遺伝子の欠損が共存すると致死性を発揮する現象）をもたらす治療法の開発への期待が高まっている。本研究では、中心炭素代謝やアミノ酸代謝の阻害によってもたらされる合成致死性に焦点を当て、合成致死性を制御する分子機構についてストレス応答制御やエピジェネティクス制御等の観点から探究し、合成致死性を利用した革新的な治療法の考案を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん細胞の代謝特性には多様性や可塑性がみられ、代謝を制御し合成致死性をもたらす治療法の開発には、合成致死性の誘導と回避を制御する代謝リプログラミング機構の理解が重要である。本研究では、がん代謝に注目した合成致死性の制御原理について探究するとともに、代謝を制御し合成致死性をもたらす新たな治療法の考案を目指す。そのため、大きく3つの研究項目に分け推進している。今年度は、項目１）「合成致死誘導に基づく代謝特性の類型化」ならびに項目２）「合成致死誘導への抵抗性獲得とその解除法」を中心に行った。項目１）では、ヒトがん細胞パネルを用い、アスパラギン枯渇下でストレス応答経路を阻害した際に起こる合成致死について解析し、合成致死に対して感受性の細胞株と抵抗性の細胞株に分類するために必要なデータの取得を終了した。そして、抵抗性機序に基づく各細胞株の類型化に向け、アスパラギン代謝に注目した機序解析に着手した。また、代謝阻害による相同組換え修復不全の誘導を介した合成致死性について、同様に細胞株の類型化に向けての解析を進めた。項目２)では、アスパラギン枯渇下でストレス応答経路を阻害した際に起こる合成致死に対する抵抗性ついて、合成致死誘導条件下での長期間暴露により、抵抗性を獲得した細胞の樹立に成功し抵抗性機序の解析に着手した。また、代謝制御に重要な役割を果たすミトコンドリアに注目し、ミトコンドリア機能不全への腫瘍組織レベルでの抵抗性獲得機序の解析に着手した。これらの研究に加え、項目３）「代謝リプログラミングを制御する治療戦略の有用性評価」では、各種データベースや情報解析技術を駆使した解析に向けた検索基盤の整備に着手した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、合成致死性の誘導と回避を制御する代謝リプログラミング機構の理解に基づき、分子標的やバイオマーカーを探索同定することを通じて、代謝を制御する新たな治療法の開発への展開を目指している。当該年度では、項目1)の、アスパラギン枯渇下でストレス応答経路を阻害した際に起こる合成致死や代謝阻害による相同組換え修復不全の誘導を介した合成致死性についての細胞株の分類、また項目２）の合成致死誘導条件下での長期間暴露による抵抗性細胞の樹立が、概ね計画通りに展開でき、研究を進める上での基盤が構築できたものと考えている。また、項目３）の生物情報解析を基軸とした解析についても、インハウスデータと活用すべき外部データ等の情報整備が進んだ。以上のように、順調に研究が滑り出したものと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究は3年間の計画で第1年次終了時点であり、研究はおおむね順調に進み、研究計画の変更あるいは研究を遂行する上での問題はないものと考えている。第2年次においては、当初の予定通り、2022年度の成果に基づき、研究を継続する。具体的には、項目１）では、合成致死誘導に基づく代謝特性の類型化の研究を継続し発展させる。項目２）では、合成致死誘導への抵抗性獲得とその解除法についての研究を継続し発展させる。また、項目３）では、上記の解析から得られるデータを順次取り込み、既存データセットや外部データを活用した検索基盤の整備を継続する。
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Report
(1 results)
Research Products
(6 results)
