Development of antibody design optimized for active targeting

• Project/Area Number: 23K24196
• Project/Area Number (Other): 22H02935 (2022-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2022-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition
• Principal Investigator: 鎌田 春彦 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, プロジェクトリーダー (00324509)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 永田 諭志 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, プロジェクトリーダー (40246682) ; 中山 泰亮 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, プロジェクト研究員 (90467598)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000); Fiscal Year 2024: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2023: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2022: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
• Keywords: 抗体 / バイオ医薬品

Outline of Research at the Start

抗体を医薬品として利用する場合には、抗体が結合するターゲット分子の性質と、結合する抗体の結合部位など、その機能との両面が疾患の治療に重要な要因となります。本研究は、創薬のターゲット候補と、ターゲットに結合する場合の結合領域（エピトープといいます）を同定して、優れた薬理活性を持つバイオ医薬品を開発するための基盤となる技術を開発することを目的としています。これまでバイオ医薬品の候補にはならないと考えられていた創薬ターゲットや抗体分子が、医薬品として利用可能になるような、新しい仕組みを見つけ出し、今後も増えることが予想されるバイオ医薬品の開発を後押しするような知見を見出したいと考えています。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、独自の基盤技術を駆使して、創薬ターゲット候補とその機能エピトープを同定し、アクティブターゲティングの際に必要となる創薬ターゲットの性質を解明することを目的とする。申請者は、インテイン等に代表されるプロテイントランススプライシングの技術と、ターゲットとなるタンパク質の機能エピトープの発掘が可能なエピトープ均質化抗体パネルを組み合わせ、バイオ医薬の開発を可能とする抗体シーズ候補の創製を探求してきた。本研究では、これらの技術基盤を応用し、がん等の疾患治療に応用可能なアクティブターゲティングに有用な機能抗体をデザインすることを将来的なエンドポイントとしたい。本研究により、これまで見過ごされてきたアクティブターゲティングに必要な創薬ターゲットの性質の解明と、がんの創薬ターゲットとなるタンパク質を発掘する。さらに、アクティブターゲティングに必要な条件を明らかにすることで、アクティブターゲティングを達成するためには、どのような機能が抗体に必要なのかを明らかにし、それらの機能を人為的に制御可能かどうかについても検証する。
2023年度は、上記の目標を達成するために、2022年度から引き続いて新規の抗腫瘍効果評価モデルを作製するとともに、それらを用いた抗腫瘍活性を評価を進めるした。また、新たに創薬ターゲットの候補となる分子に対する抗体の作製を進めるとともに、それを用いたイムノトキシンの作成を進めることとした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2022年度から継続して実施しているマウスモデルに対して、抗腫瘍効果を確認することが出来ており、これに加えて、新規の腫瘍モデルの確立に至っている。また、創薬標的タンパク質として、新たに細胞膜上に発現するGPCRに対して結合可能な抗体の取得にも成功した。これらに対して、現在抗腫瘍効果の確認を実施している。また、研究計画にある、イムノトキシンの作成に加えて、これらを用いたin vitroアッセイ系の確立も進んでおり、概ね良好に研究が進捗しているものと判断できる。

Strategy for Future Research Activity

今後もこれまで実施してきた計画に沿って研究を進める予定である。
但し、本研究結果で新たに作製したGPCRに対する抗体については、特許の作成の関係もあり、具体的なターゲット名は伏せた形で報告書の作成を進めたい。
また、イムノトキシンを用いた抗体医薬については、殺細胞効果を示すイムノトキシンの活性が、抗腫瘍効果にどのような影響を示すのかが不明であることから、native抗体を用いた研究も同時に進め、抗腫瘍効果の確認を進める予定である。