Memory transfer mechanisms based on dynamics of cell assembly activity

• Project/Area Number: 23K24204
• Project/Area Number (Other): 22H02943 (2022-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2022-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 51020:Cognitive and brain science-related
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science (2024); University of Toyama (2022-2023)
• Principal Investigator: 鈴木 章円 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳・神経科学研究分野, 主席研究員 (40424684)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2024: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000); Fiscal Year 2022: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: セルアセンブリ / 領域内変化 / 領域間相互作用 / 睡眠 / 多点イメージング / 海馬 / 前頭前野 / 記憶

Outline of Research at the Start

エピソード記憶の形成や想起に重要な脳領域として海馬がある。これまでの研究により、記憶形成後、その記憶の想起には初めは海馬を必要とするが、時間経過に伴い徐々に海馬は不必要となり、代わりに大脳皮質が必要となることが明らかになっている。これらの知見から、「記憶は、時間経過とともに海馬から大脳皮質に徐々に移行され、最終的に大脳皮質に貯蔵される」と考えられている。しかしながら、どのようにして記憶が移行していくのか、未だ謎が多い。
本研究では、リアルタイムで多脳領域から神経活動を計測・認識・操作する技術を用いて、記憶の動的な変化を捉えることで「記憶移行メカニズム」を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

記憶は、時間経過とともに海馬から大脳皮質に徐々に移行され、最終的に大脳皮質に貯蔵されると考えられているが、どのようにして2領域間で記憶情報を共有し合い、記憶が移行されるのかは不明な点が多い。
我々は繰り返し連合学習課題を用いて、学習後の断眠によりこの課題が抑制されることを発見した。さらに興味深いことに、各学習後に海馬や前頭前野を抑制した実験結果から、海馬は記憶形成の初期から、前頭前野は数日遅れて関与し始めることを発見した。このように時間経過と共に前頭前野が必要とされることから、繰り返し学習記憶も海馬から前頭前野へ移行することを示唆している。
一方、記憶は学習時に活動した神経細胞集団(セルアセンブリ)にコードされる。我々は、セルアセンブリは個別情報(色や形など)に応じた複数のサブ・セルアセンブリから構成され、各サブ・セルアセンブリが別々のタイミングで情報を表現・処理し、その集合として記憶が構築されることを明らかにした。さらにサブ・セルアセンブリ活動は睡眠時にも再現され、睡眠時に記憶が整理・定着することを示唆している。これらの知見から、我々は「海馬で形成された繰り返し学習記憶は、睡眠時に海馬-前頭前野間でサブ・セルアセンブリ活動の変化(同期性、連続性など法則性が生まれる)が誘導されることで徐々に前頭前野へ移行する」と仮説を立てた。
本年度は、マウスを光と報酬を用いた連合学習課題に供し、海馬および前頭前野より学習時のセルアセンブリ活動を超微細蛍光内視鏡により計測した。そして、学習時や学習後の睡眠時のサブ・セルアセンブリ活動を抽出し、サブ・セルアセンブリ活動変化と記憶の移行に伴う2領域間でのサブ・セルアセンブリ活動の同調性や連続性などの法則を調べた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初予定していた、記憶の移行とセルアセンブリ活動の変化の関係性を評価するための実験系を確立したとともに、海馬および前頭前野より学習時およびその後の睡眠時のセルアセンブリ活動もGCaMP7の蛍光を指標として抽出できたため。

Strategy for Future Research Activity

今後はまず「多脳領域より学習時や睡眠時のセルアセンブリ活動を計測中に特定のサブ・セルアセンブリ活動を認識し、同時に任意のサブ・セルアセンブリ活動を操作する」ことが可能となるシステムの構築を目指す。
そして、このシステムを用いて、セルアセンブリ活動の法則が真に記憶の移行を表現しているのかを行動レベルで検証する。実際には、海馬や前頭前野領域の神経細胞に光感受性タンパク質を発現させる。そして、明らかにした法則を基に、行動実験後の睡眠時にセルアセンブリ活動を計測しながら、特定サブ・セルアセンブリ活動を捉え、法則が崩れるようなサブ・セルアセンブリ活動を誘導する。その後、記憶の領域依存度(記憶がどちらの領域に保存されているか)を評価することで、セルアセンブリ活動の変化と記憶の移行の関係を明らかにする。