| Project/Area Number |
23K24245
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| Project/Area Number (Other) |
22H02984 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
植田 光晴 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60452885)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安東 由喜雄 長崎国際大学, 薬学部, 教授 (20253742)
水口 峰之 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (30332662)
山中 邦俊 熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (90212290)
三隅 洋平 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (80625781)
中原 圭一 熊本大学, 病院, 講師 (60648591)
田崎 雅義 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 准教授 (50613402)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
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| Keywords | アミロイドーシス / トランスサイレチン / 病態モデル / アミロイド・ブレイカー / 抗体治療 / アミロイドブレイカー |
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| Outline of Research at the Start |
難治性疾患であるATTRアミロイドーシスは重度のニューロパチー、心障害、眼障害を生じる致死性の疾患である。遺伝性の病態に加えて、高頻度に生じる加齢性の病態が問題となる。本難治性疾患を真に克服するためには、アミロイド形成やクリアランスに伴う病態メカニズムを理解し、組織に沈着したアミロイドを除去し病態を改善する必要がある。これまで実験的にATTRアミロイド形成を再現することは難しかったが、我々は独自の手法でアミロイド形成を再現することに成功した。この新たな独自の実験モデルを最大限に活用し、①アミロイド形成が及ぼす細胞・組織障害メカニズムとクリアランス機構の解明、②アミロイドブレイカーの開発を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで遺伝性ATTRアミロイドーシス（別病名：家族性アミロイドポリニューロパチー：FAP）に対して、肝移植療法、TTR四量体安定化剤、核酸医薬によるTTR gene silencing療法など、先進的な難病治療法が臨床応用されてきた。これらの治療法はアミロイド原因蛋白質であるTTRの発現抑制もしくは安定化を行い疾患の予後を改善するdisease-modifying therapyであるが、進行した病態への効果は乏しく限定的である。本病態の原因であるアミロイドが細胞・組織障害を生じるメカニズムを検証するため、独自の疾患モデル（in vitro, in vivo）を用いて、アミロイド形成とクリアランス機構に関する病態解析を実施している。これまでアミロイド沈着を実験的に生じさせる培養細胞モデルで細胞障害が経時的に生じると共に炎症や細胞増殖に関連した分子が変動することが確認できた。またin vitroで形成させた線維構造と生体由来の線維構造に共通点があるか解析を実施した。アミロイド線維のコア領域と考えられる部位に対する抗体を作成し、患者組織に沈着したアミロイド線維への反応性を確認した。これまでスクリーニングで抽出したアミロイドブレイカー候補の効果を、病態モデルを用いて実施している。これらの知見をもとにアミロイド沈着をクリアランスするハイブリッドアミロイドブレイカーなど、本症の根治療法の開発を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
アミロイドブレイカーの拡大スクリーニングを実施するための準備が完了していないため、本項目の実施が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在の研究項目を実施すると共に、アミロイドブレイカーの拡大スクリーニングを実施するための準備を整える。
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