Development of anti-Parkinson's disease drugs enhancing neuronal autophagy
| Project/Area Number |
23K24247
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| Project/Area Number (Other) |
22H02986 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
斉木 臣二 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00339996)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森 健策 名古屋大学, 情報学研究科, 教授 (10293664)
木田 泰之 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究グループ長 (20396526)
井本 正哉 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任教授 (60213253)
赤松 和土 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (60338184)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | パーキンソン病 / オートファジー / リソソーム / 微小管中心 / 自律神経 / 機械学習 / メタボローム解析 / 脂肪酸β酸化 / ポリアミン / 臓器連関 |
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| Outline of Research at the Start |
パーキンソン病(PD)は病初期からalpha-synuclein(aSyn)が自律神経や嗅神経に蓄積し、脳幹・辺縁系・大脳皮質に伝播する全身疾患で、進行を抑制する疾患修飾療法はない。aSynが蛋白分解系オートファジーで分解されることから、本研究ではオートファジー活性を「神経細胞内で集約・局在しaSyn分解を促進する」という治療薬開発に挑む。オートファジーを活性化するアクロレインとその誘導体ライブラリーを作製している。本化合物群等を用いて高速自動画像スクリーニングからヒット群を同定する。そのヒット群の中から自律神経細胞、黒質ドパミン神経細胞、マウス大脳の全モデルで薬効を示す創薬シーズを同定する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、研究代表者斉木、研究分担者笹澤らがこれまでに明らかにしてきた、リソソーム分布調節によるオートファジー機能の人為的調整を、小分子化合物によって行うことができるかを明らかにすることを目的とする。具体的にはリソソーム分布を細胞核周囲（微小管中心）に集積させ、オートファジーフラックスを上昇させる化合物の探索を既存薬ライブラリー約1200種から試み、さらにその分子機構の解明を行った。
まず、慶応大学佐谷秀行先生からご提供頂いた約1200種の既存薬ライブラリーから、リソソーム集積およびオートファジーを促進する観点からスクリーニングを行った。その結果、リソソーム集積によりオートファジーを活性化する6種の既知化合物を同定した。
この中の2種は、JIP4をリン酸化させることで、TRPML1/JIP4の複合体機能を促進し、リソソームをminus-end directionへの運動を促進し、微小管中心に集めることが確認された。さらにこれら6化合物は、オートファジーの基質であるαシヌクレインの分解を促進することから、パーキンソン病治療薬として応用できる可能性を湿すことができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通りのヒット化合物が得られ、すでに成果を論文投稿中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在投稿中の論文成果を発表し、6つのヒット化合物の非臨床試験を継続して行うことで、将来的な臨床応用の可能性を確かめる。
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Report
(2 results)
Research Products
(8 results)
