Development of anti-Parkinson's disease drugs enhancing neuronal autophagy
| Project/Area Number |
23K24247
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| Project/Area Number (Other) |
22H02986 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
斉木 臣二 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00339996)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森 健策 名古屋大学, 情報学研究科, 教授 (10293664)
木田 泰之 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究グループ長 (20396526)
井本 正哉 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任教授 (60213253)
赤松 和土 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (60338184)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | パーキンソン病 / オートファジー / リソソーム / 自律神経 / 機械学習 / メタボローム解析 / 脂肪酸β酸化 / ポリアミン / 臓器連関 |
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| Outline of Research at the Start |
パーキンソン病(PD)は病初期からalpha-synuclein(aSyn)が自律神経や嗅神経に蓄積し、脳幹・辺縁系・大脳皮質に伝播する全身疾患で、進行を抑制する疾患修飾療法はない。aSynが蛋白分解系オートファジーで分解されることから、本研究ではオートファジー活性を「神経細胞内で集約・局在しaSyn分解を促進する」という治療薬開発に挑む。オートファジーを活性化するアクロレインとその誘導体ライブラリーを作製している。本化合物群等を用いて高速自動画像スクリーニングからヒット群を同定する。そのヒット群の中から自律神経細胞、黒質ドパミン神経細胞、マウス大脳の全モデルで薬効を示す創薬シーズを同定する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請書内容に従い、下記の実験を行った。
1) スクリーニングシステムの構築： 分担者森健策と協力し、オートセルカウンター（イメージングによる）を用いたhigh-throughputスクリーニングシステムを構築し、約1300の既存薬スクリーニングを完遂した。また斉木グループでImageJを用いた独自のアルゴリズムによってもう一つのスクリーニングシステムを構築した。
2) この新たなリソソーム分布を変化させることに着目したオートファジースクリーニングから、6個の新規機序によるオートファジー誘導化合物を同定した。それぞれを2つのカテゴリーに分け、3種の化合物については、細胞に酸化ストレスを与えることにより、その防御起点としてオートファジーが誘導されている可能性が考えられた。既報では、主に3つのリソソーム輸送のための分子複合体が提唱されている。これらを踏まえ、我々は酸化ストレス特異的に活性化されるリン酸化JIP4-TRPML1複合体を新たに特定し、報告した（Sasazawa Y, et al. EMBO J, 2022）。今回のスクリーニングにより新たに同定された化合物のそれぞれについて分子メカニズム（リソソームおよびダイニンと結合する分子複合体）の詳細を検討している。
3) 新たな分子作用機序として、JIP4のリン酸化を介する経路を特定した。
4) これらをリード化合物とした新規スクリーニングシステムを構築している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
想定通りの高速スクリーニングシステムを構築し、化合物スクリーニングを完遂しており、予定通りのスピードでヒット化合物6種を同定しているため。また、新たなリソソーム分布調節分子機構を特定し、EMBO Jに発表しており、成果も充分に挙っているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
得られたヒット化合物の分子メカニズムを解明すると共に、想定通り、iPS細胞由来自律神経細胞に対する薬効評価をし、パーキンソン病の全身病変に対して薬効が期待できる化合物を特定すると共に、分子薬理作用も明らかにする。
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Report
(1 results)
Research Products
(4 results)
