| Project/Area Number |
23K24247
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| Project/Area Number (Other) |
22H02986 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
Shinji Saiki 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00339996)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森 健策 名古屋大学, 情報学研究科, 教授 (10293664)
木田 泰之 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究グループ長 (20396526)
井本 正哉 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任教授 (60213253)
赤松 和土 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (60338184)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | パーキンソン病 / オートファジー / リソソーム / 微小管中心 / 自律神経 / 機械学習 / メタボローム解析 / 脂肪酸β酸化 / ポリアミン / 臓器連関 |
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| Outline of Research at the Start |
パーキンソン病(PD)は病初期からalpha-synuclein(aSyn)が自律神経や嗅神経に蓄積し、脳幹・辺縁系・大脳皮質に伝播する全身疾患で、進行を抑制する疾患修飾療法はない。aSynが蛋白分解系オートファジーで分解されることから、本研究ではオートファジー活性を「神経細胞内で集約・局在しaSyn分解を促進する」という治療薬開発に挑む。オートファジーを活性化するアクロレインとその誘導体ライブラリーを作製している。本化合物群等を用いて高速自動画像スクリーニングからヒット群を同定する。そのヒット群の中から自律神経細胞、黒質ドパミン神経細胞、マウス大脳の全モデルで薬効を示す創薬シーズを同定する。
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| Outline of Final Research Achievements |
Parkinson’s disease is a systemic disorder in which alpha-synuclein (aSyn) accumulates in the autonomic and olfactory nervous systems from the early stages, subsequently propagating to the brainstem, limbic system, and cerebral cortex. Currently, no disease-modifying therapy exists to slow its progression. Since aSyn is degraded via the autophagy-lysosomal pathway, this study aimed to develop therapeutic agents that “promote aSyn degradation by inducing autophagy activation and its aggregation/localization within neurons.” In 2022, our group identified acrolein, an endogenous compound that induces autophagy (EMBO J, 2022). Subsequently, we screened a library of 1,200 approved drugs and identified six novel compounds with similar mechanisms of action (eLife, 2024).
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
研究期間全体で明らかにした成果・社会的意義は下記の点に集約される。
・酸化ストレス時にのみ誘導されるオートファジーにおいて特異的に働くリソソーム分布調節機構を特定したこと。
・上記の特異的機構によるオートファジーを誘導する新規既存薬を6種同定し、その中の3種は血液脳関門を通過することから、パーキンソン病治療薬としてのポテンシャルが高く、根本的治療法開発に繋がる可能性を秘めること。
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