38.Elucidating mechanisms of antidepressant effects of ketamine for treatment-resistant depression: an AMPA PET study

Research Project

Project/Area Number	23K24262
Project/Area Number (Other)	22H03001 (2022-2023)
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Allocation Type	Multi-year Fund (2024) Single-year Grants (2022-2023)
Section	一般
Review Section	Basic Section 52030:Psychiatry-related
Research Institution	Keio University
Principal Investigator	内田裕之慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40327630)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山田高成慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (20348767) 谷英明慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (30570907) 中島振一郎慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60383866) 岩渕雄慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90573262)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help	¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000) Fiscal Year 2024: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000) Fiscal Year 2023: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000) Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Keywords	うつ病 / AMPA受容体 / グルタミン酸神経系 / ケタミン / 薬物療法 / グルタミン酸
Outline of Research at the Start	治療抵抗性うつ病に対して強力な効果を持つケタミンは、その作用機序として脳内のAMPA受容体の増加が関与していることは動物実験では報告されていますが、人間では明らかではありません。生きた人間の脳のAMPA受容体をこれまで可視化することができなかったためです。本研究では、治療抵抗性うつ病患者においてケタミン治療の前後で、AMPA受容体の密度と分布がどのように変化するか、我々が世界で初めて開発したPET試薬を用いて明らかにします。
Outline of Annual Research Achievements	治療抵抗性うつ病の治療戦略の開発および回復過程の病態解明は停滞しており、斬新な視点によるアプローチが急務である。治療抵抗性うつ病に対して強力かつ迅速に効果を発揮するケタミンは、その作用機序として膜表面AMPA受容体の増加が関与していることは動物実験では報告されているが、ヒトでは明らかでない。なぜなら、ヒト生体脳のAMPA受容体を可視化することができなかったためである。申請者らはAMPA受容体をヒト生体で可視化する世界初のPETリガンド（[11C]K-2）を開発し、うつ病患者において上前頭回を中心とする前頭葉のAMPA受容体密度の低下を明らかにした。本研究の目的は、治療抵抗性うつ病患者にケタミンを投与し、その治療前後で[11C]K-2を用いたポジトロン断層法（PET）を用いてAMPA受容体の密度と分布の変化を検証し、最新の機械学習・ディープラーニングを応用して、ケタミンの作用発現過程およびうつ病の回復過程をAMPA受容体の観点から明らかにすることである。さらに、マルチモーダルMRI計測、経頭蓋磁気刺激－高精度脳波同時計測システムも併用することにより、上記のグルタミン酸神経系と他の神経系との関係について包括的に評価する。本試験の最大の特徴は、生体脳のAMPA受容体を定量する世界で唯一の技術を用いて、いまだ明らかになっていない強力かつ即効性を有する抗うつ薬であるケタミンの作用機序の解明に取り組むことである。本研究計画では従来の抗うつ薬2種類以上に反応しない治療抵抗性うつ病患者34名（実薬群17名、プラセボ群17名）を対象とする。 2022年度 16名を組み入れた（累計26名）。試験薬投与に伴う重篤な有害事象はなかった。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 1: Research has progressed more than it was originally planned. Reason 2022年度 16名を組み入れた（累計26名）。試験薬投与に伴う重篤な有害事象はなかった。このように本試験は予定通り、順調に進捗している。
Strategy for Future Research Activity	研究対象者のリクルート体制をさらに拡充する予定である。引き続き研究対象者の撮像を進め、学会発表を通じて考察を深め、データ解析、論文化を進める予定である。