| Project/Area Number |
23K24268
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| Project/Area Number (Other) |
22H03007 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52040:Radiological sciences-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
水野 雄貴 北海道大学, アイソトープ総合センター, 助教 (90805194)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上原 知也 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (10323403)
安井 博宣 北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (10570228)
西嶋 剣一 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 講師 (60364254)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2026: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2025: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2022: ¥8,450,000 (Direct Cost: ¥6,500,000、Indirect Cost: ¥1,950,000)
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| Keywords | 多価効果 / 核医学治療 / 代謝性リンカー / インテグリン |
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| Outline of Research at the Start |
がんを標的とした核医学治療の実用化が世界中で加速している。特に、α線放出RIを用いた核医学治療は、がん細胞への傷害性の高さから大きな注目を集めている。本研究では、核医学治療の成功に欠かせない、高い腫瘍集積と低い正常組織集積を兼ね備えたRI標識薬剤を目指す。具体的には、多価効果を用いた標的への集積向上を目指した薬剤設計と、代謝性リンカーを用いた正常組織への集積低減を目指した薬剤設計を融合し、革新的核医学治療薬剤の開発を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんを標的とした核医学治療の実用化が世界中で加速している。特に、α線放出RIを用いた核医学治療は、がん細胞への傷害性の高さから大きな注目を集めている。本研究では、核医学治療の成功に欠かせない、高い腫瘍集積と低い正常組織集積を兼ね備えたRI標識薬剤の開発を目指す。具体的には、多価効果を用いた標的への集積向上を目指した薬剤設計と、代謝性リンカーを用いた正常組織への集積低減を目指した薬剤設計を融合し、革新的核医学治療薬剤の開発を行う。
令和5年度は、細胞表面の複数のintegrin αvβ3と同時結合可能な125I-IB-4価RGDの構造を母体とし、代謝性リンカーとしてGly-Lys (GK) を導入した125I-IB-GK-4価RGDを作製した。作製した125I-IB-GK-4価RGDをU87MG皮下移植マウスに投与し、放射能の生体内分布を経時的に評価した。その結果、125I-IB-GK-4価RGDの腎臓への集積は125I-IB-4価RGDと比べて大幅に減少し、代謝性リンカーが期待通り開裂したことが示唆された。一方、その腫瘍集積も125I-IB-4価RGDと比べて低値を示し、腫瘍組織においても代謝性リンカーが開裂したことが示唆された。結果として、125I-IB-GK-4価RGDの腫瘍/腎臓比は、代謝性リンカーを持たない125I-IB-4価RGDと同程度であった。
一方、今年度は211At標識4価RGDの合成を実施した。放射化学的収率は13%とやや低値であったが、放射化学的純度は99％以上であった。作製した211At-AB-GK-4価RGDは生理食塩水中において3時間後も安定に存在し、また、U87MGを用いたin vitro実験において、211At-AB-GK-4価RGDはintegrin αvβ3特異的な高い集積を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和5年度は、代謝性リンカーを用いることでRI標識多価RGDの腎集積低減が可能かを評価した。その結果、予想に反し腫瘍集積も同時に損なわれてしまったため、腫瘍/腎臓比の改善には至らなかった。一方、本研究課題の最終的な目的である211At標識体を用いた核医学治療の実施に向け、211At標識4価RGDを作製し、211At標識プロトコールを確立した。以上のことから、分子設計の見直しが必要となったものの、本研究課題は当初の目的に向けおおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度の検討を通じ、Gly-Lys (GK) を代謝性リンカーとして導入した125I標識4価RGDは、腫瘍組織においてもリンカーが代謝されたことが示唆された。そこで令和6年度は、より酵素認識性が低いことが報告されているGly-Asp (GD) を代謝性リンカーとして導入した125I標識4価RGDを作製し、腫瘍/腎臓比が改善されるか検証する。また、エチレングリコール鎖の導入が腎集積の低減に有効であるとの報告に基づき、リンカー分子としてエチレングリコール鎖を導入した125I標識4価RGDも作製し、併せて評価する。これらの検討から、核医学治療に適した高い腫瘍/腎臓比を示す放射性医薬品の開発を目指す。
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