| Project/Area Number |
23K24270
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| Project/Area Number (Other) |
22H03009 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52040:Radiological sciences-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
小川 美香子 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (20344351)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久下 裕司 北海道大学, アイソトープ総合センター, 教授 (70321958)
平田 健司 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (30431365)
鍛代 悠一 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (90756165)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2025: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
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| Keywords | PET / がん免疫 / 微小環境 / エネルギー代謝 / 乳酸 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、腫瘍におけるがん微小環境の役割が大きく注目され、免疫チェックポイント阻害剤などがん微小環境を標的とした治療法も登場した。また最近、腫瘍ではがん細胞と免疫細胞の間でエネルギー代謝のせめぎ合いが起こり、がん微小環境のエネルギー代謝の制御が治療効果に直結していることも明らかとなってきた。
そこで、本研究では、がん微小環境を標的とした治療において、治療前後のがん微小環境の変化が、がん組織のエネルギー代謝にどのような変化を及ぼすかを検討し、治療過程におけるエネルギー代謝を核医学イメージングにて経時的に評価するとともに、治療効果予測への応用について検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに抗PD-1治療の初期段階でがん細胞の糖代謝能が亢進し、[18F]FDGの集積が上昇することを示した。そこで、昨年度までに、低酸素PETイメージング剤[18F]FMISOを用い検討を行った。 [18F]FMISO-PETによる低酸素イメージングでは変化は認められなかったものの、[18F]FMISO低集積の領域では免疫細胞および成熟した血管が多いことが示された。また、治療早期の時点から腫瘍内に浸潤する免疫細胞が増加し、抗腫瘍免疫が活性化していることが示唆された。以上の結果から、抗PD-1療法は腫瘍体積に変化がない治療初期において免疫細胞の浸潤量を増加させ、腫瘍内の低酸素状態にある細胞の割合を減少させることが示された。さらに、新規開発した乳酸代謝イメージング剤[18F]fluorolactateを用い検討を行った。インビトロでの検討では、より免疫原性が高いMC38細胞と比較して、CT26細胞への集積のほうが高かった。また、抗PD-1療法における代謝の変化を[18F]FDGと比較したが、腫瘍への集積に有意な差は認められなかった。
これらの結果を受け本年度は、TCAサイクルを評価するための薬剤[18F]Fluoroacetateの合成検討を行った。当初、Ethyl O-mesylglycolateを前駆体として利用することを試みたが、十分な放射化学的収率が得られなかった。Ethyl 2-(p-toluenesulfonyloxy)acetateを前駆体とし、アセトニトリル溶媒中K2CO3を塩基として利用し、K222を添加しFアニオンを活性化することで、標識合成することに成功した。また、担癌マウスでのPET撮像に成功し、[18F]fluorolactateおよび[18F]FDGと併用した治療効果評価実験を遂行中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに[18F]FMISOを用いた検討を行い、抗PD-1療法による低酸素環境が[18F]FDG集積に影響することを見出した。この結果を受け、[18F]fruorolactateと[18F]FDGの培養がん細胞への集積を検討した。がん免疫に関する評価を行うため、マウス大腸がん由来MC38（免疫原性高）、CT26（免疫原性低）を用いた。両細胞ともにMCT1を同程度発現することが示された。また、[18F]fruorolactateはCT26でより多く集積した一方、[18F]FDGはMC38でより多く集積した。免疫原性が高い細胞ほど、糖代謝能が高いという報告と一致した。免疫原性が高いMC38は解糖系が盛んであり、乳酸排出機構が亢進していることで、[18F]fruorolactateの集積がCT26と比較して少なかった可能性が考えられる。また、[18F]fruorolactate集積は、両細胞においてpHの低下に伴って増加した。MCTがプロトン依存性の輸送体であるため、酸性下で輸送効率が上昇したと考えられる。[18F]FDG集積は、両細胞においてpHの低下に伴って減少した。解糖系酵素であるLDHなどの活性が酸性下で低下することで、糖代謝能が抑制されたと考えられる。すなわち、pHが低い環境のがん細胞は、乳酸を効率的に取り込む一方、グルコースの取り込みは低下し、エネルギーを得るための経路が変化する可能性が示された。[18F]fruorolactateの腫瘍への集積性を明らかにするため、免疫原性が高いMC38細胞を免疫正常マウスに移植し、[18F]fruorolactateおよび[18F]FDG-PETを撮像した。[18F]fruorolactateのがん細胞への取り込みが低pH、低酸素によって向上した可能性、また、腫瘍内のがん細胞以外の細胞が乳酸を取り込んだ可能性が考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度、酸化的リン酸化を評価するイメージング剤である[18F]F-acetateの効率的な合成に成功した。現在、細胞、動物実験を遂行中であり、引き続き[18F]FDG, [18F]fluorolactateとの比較による免疫系の評価についての検討を進める。さらに、担癌マウスを用い、治療効果との関係についても検討を行う。
どのイメージング剤の集積ががん微小環境の腫瘍増殖促進的状態と関連するのか、あるいは増殖抑制的状態と関連するのかを明らかにし、さらに、核医学イメージングの非侵襲的特性を生かし経時的変化に関する解析も加えることで、治療過程における将来的ながん微小環境の状態を反映するイメージング剤について評価を行う。
また、申請者は現在、α線治療時のがん微小環境への影響について検討している。すなわち、β線治療では飛程が長いため微小環境中の免疫細胞も死滅させるが、α線は飛程が短いため免疫細胞への影響が小さくがん免疫の活性化に有利なのではないかと考え検討をおこなっている。本年度までに、α線核医学治療により免疫系が活性化されることを見出した。この結果を受け、核医学治療時のPETによるがん微小環境評価を進める。
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