| Project/Area Number |
23K24306
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| Project/Area Number (Other) |
22H03045 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古道 一樹 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師(非常勤) (10338105)
内田 敬子 東京医科大学, 医学部, 准教授 (50286522)
湯浅 慎介 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (90398628)
石崎 怜奈 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (70528299)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
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| Keywords | 多因子遺伝 / 総動脈幹症 / TBX1 / TBX20 / Tbx1 / Tbx20 / 葉酸 / 先天性心疾患 / 発生・分化 / 遺伝子 / 循環器・高血圧 / 発現制御 / シグナル伝達 |
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| Outline of Research at the Start |
先天性心疾患の主要な成因である多因子遺伝による発症機構の解明と新規発症予防・治療法の開発を目指し、正常な心臓発生過程および先天性心疾患の発症機序に遺伝因子と環境因子がいかに寄与するか、臨床と基礎、ヒトと実験動物の両面からアプローチし、分子基盤を解明する。先天性心疾患のうち特に臨床上難治性の心臓流出路疾患と心室異常に着目し、遺伝因子として複数の疾患家系を対象とした全エキソーム遺伝子解析で検出された遺伝子バリアントおよび環境因子として葉酸を筆頭に化合物ライブラリーから絞った候補因子に対し、ヒトiPS細胞と当研究室独自の疾患モデルマウスで検証する。
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| Outline of Final Research Achievements |
In a mouse model in which the expression of TBX1, the gene responsible for congenital heart disease associated with 22q11.2 deletion syndrome, was reduced by genetic engineering technology, we established an experimental system in which folic acid was administered to pregnant mother mice to reduce the congenital heart disease phenotype in the fetuses. We confirmed that folic acid suppressed abnormal differentiation and aggregation of neural crest cells due to decreased expression of Tbx1, significantly increased the number of neural crest cells migrating around the cardiac outflow tract and pharyngeal arch arteries during development, and restored hypoplasia of the VI pharyngeal arch artery. As a molecular mechanism, the study suggested that folic acid activates NOTCH signaling and rescues developmental differentiation defects of neural crest cells, which are cardiac progenitor cells.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究課題において、先天性心疾患が妊娠母体への葉酸投与により軽症化する一つの分子メカニズムが明らかにされた成果の学術的意義は高く、将来的に本研究に疾患動物モデルとして用いられたヒト22q11.2欠失症候群を含め、先天性心疾患を軽症化ない予防する方法の開発につながる可能性を示す。また、葉酸に加えてビタミンB12などの先天性心疾患の軽症化、発症予防に関与する可能性のある新たな化合物の候補が得られたことにより、今後の本領域の研究の発展につながり、将来多くの心疾患への応用を含めて社会的意義は大きい。
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