| Project/Area Number |
23K24308
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| Project/Area Number (Other) |
22H03047 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
Miyake Noriko 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, 疾患ゲノム研究部 部長 (40523494)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
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| Keywords | 新規疾患遺伝子 / 単一遺伝子疾患 / 発症メカニズム解明 / 網羅的ゲノム解析 / 機能解析 / 病態解明 / 希少疾患 / 病的バリアント / Multi-Omics |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、遺伝要因未知の希少遺伝子疾患の症例を収集し、以下のアプローチで新規疾患遺伝子の同定と発症メカニズムを解明し、治療戦略に向けた分子遺伝学的基盤を確立する。
１．新規症例の検体及び臨床症状の集積
２．ショートリードシークエンスによるエクソーム解析で、病的バリアントを同定する。
３．エクソーム解析で病的バリアントが同定されなかった典型例を中心に全ゲノムシークエンスを行う。
４．全ゲノム解析でも病的バリアントが同定できない対象に対し、ロングリードシークエンスによるゲノム解析やRNAシークエンスを行う。
５．新規遺伝子が同定された場合は遺伝子特性に応じた機能解析を行い、疾患発症のメカニズムを解明する。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we performed comprehensive genomic analysis (exome and whole genome analysis) on undiagnosed cases with unidentified genetic factors, and identified two novel disease genes. GON4L for autosomal recessive microcephaly, abnormal brain structure, and inverted visceral position, and TEDC1 for a novel syndrome presenting severe growth disturbance and endocrine complications were identified. We also analyzed siblings with severe repetitive inflammation in the respiratory and gastrointestinal tracts and identified a novel biallelic pathological missense variant in AGR2. In addition, we performed functional analysis and indicated that the loss of function of this variant and its abnormal dimer monomer balance would be the etiology of their condition.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
原因不明の希少難治性遺伝子疾患における原因究明は、患者・家族や医療者を含めた周囲の精神的・経済的負担の軽減の観点でも急務である。疾患原因遺伝子を同定することは、病的なゲノム変化が来す分子病態・発症メカニズムを明らかにするための第一歩と位置づけられ、予防・治療法開発の契機となる。希少難治性遺伝子疾患の病的バリアント変異は、一定の頻度で生じ、世界中どこでも発症しうる。本研究の成果は、日本に限定することなく、世界中の希少難治性遺伝子疾患の患者の診断や遺伝子カウンセリング、また医療側が適切な医療を行う上で非常に重要な情報を提供するものである。
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