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Creation of treatment strategies for imprinting disorders through hydroxymethylation profiling

Research Project

Project/Area Number 23K24309
Project/Area Number (Other) 22H03048 (2022-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research Institution独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター)

Principal Investigator

山澤 一樹  独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), その他部局等, 医長 (10338113)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 鏡 雅代  国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 室長 (70399484)
松原 圭子  国立研究開発法人国立成育医療研究センター, ダイバーシティ研究室, 室長 (90542952)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2023: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
Keywordsゲノムインプリンティング / メチル化 / ヒドロキシメチル化
Outline of Research at the Start

本研究は、メチル化(5mC)の異常に起因するインプリンティング異常症において、ヒドロキシメチル化(5hmC)が病態にどのように関与しているかを解明することが目的である。5mCと5hmCを区別するための酸化バイサルファイト処理に続いてゲノムワイドプロファイリングを行い、“hydroxymethylome”を明らかにする。さらに脳サンプルの解析や、疾患特異的iPS細胞を用いたin vitroモデルに対して5mC→5hmC変換酵素TET1-3のゲノム編集ノックアウトと神経分化誘導を行い、インプリンティング異常症における神経症状の病態解明と、化合物スクリーニングによる治療薬の発見を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、DNAメチル化(5mC)の異常に起因するインプリンティング異常症において、ヒドロキシメチル化(5hmC)が病態にどのように関与しているかを解明することが目的である。不可逆的なゲノム配列の異常とは対照的に、メチル化をはじめとするエピゲノムは可塑性を持ち、治療の標的となる可能性がある。この観点から、5hmCが脱メチル化の中間代謝物であることに注目し、5mC/5hmCのダイナミックな挙動とその制御機構を解明することで、新しい診断方法の開発、メチル化・脱メチル化を制御するターゲット分子の同定、ドラッグスクリーニングによるエピゲノム治療薬の開発を目指す。
具体的には、5mCと5hmCを区別するための酸化バイサルファイト処理に続いて、パイロシークエンサー、メチル化ビーズアレイ(Illumina Infinium HumanMethylationEPIC BeadChip)による解析を行う。また長鎖シークエンサー(Oxford Nanopore Technologies)による5mC/5hmCの解析を行う。これらの手法により、一塩基レベルのヒドロキシメチル化プロファイル、すなわち“hydroxymethylome”および“methylome”を明らかにする。さらに脳サンプルの解析や、疾患特異的iPS細胞を用いたin vitroモデルに対して5mC→5hmC変換酵素TET1-3のゲノム編集によるノックアウトと神経分化誘導を予定している。本手法により、インプリンティング異常疾患において神経症状発症にいたる分子機構の解明およびターゲット分子の同定が可能となる。この知見を元にハイスループットスクリーニング系を構築し、ドラッグリポジショニングによる神経症状改善薬(化合物)の探索を行う。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

インプリンティング異常症例の酸化バイサルファイト処理、パイロシークエンス解析は順調に進行している。一部のサンプルに関してはメチル化ビーズアレイを実施し、現在データを解析中である。また、バイサルファイト処理なしで5mC/5hmCの解析が可能とされる長鎖シークエンサー(Oxford Nanopore P2Solo)を導入した。解析の過程で新規のインプリンティング疾患や片親性ダイソミーを複数同定し、論文執筆中である。

Strategy for Future Research Activity

引き続きインプリンティング異常症例の酸化バイサルファイト処理およびメチル化ビーズアレイ解析を行う。また長鎖シークエンサー(Oxford Nanopore P2Solo)による5mC/5hmCの解析を行い、その精度評価と臨床応用について検討する。さらに症例の脳サンプルの解析、および疾患特異的iPS細胞を用いたin vitroモデルに対して5mC→5hmC変換酵素TET1-3のゲノム編集によ るノックアウトと神経分化誘導を行い、インプリンティング異常症の神経症状発症機構を解明し、症状を改善するエピゲノム治療薬の開発・発見を目指す。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (32 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 4 results) Presentation (24 results) (of which Int'l Joint Research: 8 results)

  • [Journal Article] C-terminal truncations in IQSEC2: implications for synaptic localization, guanine nucleotide exchange factor activity, and neurological manifestations2024

    • Author(s)
      Nakashima Moeko、Shiroshima Tomoko、Fukaya Masahiro、Sugawara Takeyuki、Sakagami Hiroyuki、Yamazawa Kazuki
    • Journal Title

      Journal of Human Genetics

      Volume: 69 Issue: 3-4 Pages: 119-123

    • DOI

      10.1038/s10038-023-01210-9

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  • [Journal Article] Acute, Severe Hepatitis Caused by Coronavirus Disease 2019: A Case Report2023

    • Author(s)
      MAEDA Naonori、MORI Nobuaki、YAMAZAWA Kazuki、ABE Natsuno、KIJIMA Toshihide、KISHIDA Sanae、SATO Rieko、SUZUKI Eri、FUJITA Hisayo、MIHARU Masashi
    • Journal Title

      Kansenshogaku Zasshi

      Volume: 97 Issue: 1 Pages: 38-41

    • DOI

      10.11150/kansenshogakuzasshi.e22026

    • ISSN
      0387-5911, 1884-569X
    • Year and Date
      2023-01-20
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    • Author(s)
      Hara-Isono Kaori、Matsubara Keiko、Nakamura Akie、Sano Shinichiro、Inoue Takanobu、Kawashima Sayaka、Fuke Tomoko、Yamazawa Kazuki、Fukami Maki、Ogata Tsutomu、Kagami Masayo
    • Journal Title

      Clinical Epigenetics

      Volume: 15 Issue: 1 Pages: 78-78

    • DOI

      10.1186/s13148-023-01494-w

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    • Author(s)
      Yamazawa Kazuki、Sugano Kokichi、Tanakaya Kohji、Inoue Satomi、Murakami Haruka、Nakashima Moeko、Adachi Masataka、Oki Shinya、Makabe Takeshi、Yamashita Hiroshi、Ueki Arisa、Sasaoka Ayako、Nakashoji Ayako、Kinoshita Takayuki、Matsunaga Tatsuo、Arai Masami、Nakamura Seigo、Miyata Hiroaki、Ikegami Masachika, et al.
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: - Issue: 7 Pages: 2993-3002

    • DOI

      10.1111/cas.15799

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    • Author(s)
      Hara-Isono Kaori、Yamazawa Kazuki、Tanaka Satsuki、Nishi Eriko、Fukami Maki、Kagami Masayo
    • Journal Title

      Journal of Medical Genetics

      Volume: 59 Issue: 12 Pages: 1241-1246

    • DOI

      10.1136/jmg-2022-108700

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  • [Journal Article] Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in a Japanese patient with a homozygous founder variant of DSG2 in the East Asian population2022

    • Author(s)
      Murakami Haruka、Tanimoto Yoko、Tanimoto Kojiro、Inoue Satomi、Ishikawa Taisuke、Makita Naomasa、Yamazawa Kazuki
    • Journal Title

      Human Genome Variation

      Volume: 9 Issue: 1 Pages: 28-28

    • DOI

      10.1038/s41439-022-00206-9

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  • [Journal Article] Frequency and clinical characteristics of distinct etiologies in patients with Silver-Russell syndrome diagnosed based on the Netchine-Harbison clinical scoring system2022

    • Author(s)
      Fuke Tomoko、Nakamura Akie、Inoue Takanobu、Kawashima Sayaka、Hara-Isono Kaori、Matsubara Keiko、Sano Shinichiro、Yamazawa Kazuki、Fukami Maki、Ogata Tsutomu、Kagami Masayo
    • Journal Title

      Journal of Human Genetics

      Volume: 67 Issue: 10 Pages: 607-611

    • DOI

      10.1038/s10038-022-01048-7

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pathogenic Copy Number and Sequence Variants in Children Born SGA With Short Stature Without Imprinting Disorders2022

    • Author(s)
      Hara-Isono Kaori、Nakamura Akie、Fuke Tomoko、Inoue Takanobu、Kawashima Sayaka、Matsubara Keiko、Sano Shinichiro、Yamazawa Kazuki、Fukami Maki、Ogata Tsutomu、Kagami Masayo
    • Journal Title

      The Journal of Clinical Endocrinology &amp; Metabolism

      Volume: 107 Issue: 8 Pages: e3121-e3133

    • DOI

      10.1210/clinem/dgac319

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 重度発達遅滞および難治性てんかんを呈する症例で同定されたIQSEC2遺伝子ナンセンスバリアントの機能解析2023

    • Author(s)
      山澤一樹, 中嶋萌子, 深谷昌浩, 菅原健之, 城島知子, 阪上洋行
    • Organizer
      第46回日本小児遺伝学会学術集会
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    • Author(s)
      青砥早希, 松原圭子, 山澤一樹, 秦健一郎, 鏡雅代, 中林一彦
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] Comprehensive methylation analysis of 309 children born SGA targeting imprinting disorders2023

    • Author(s)
      Kazuki Yamazawa, Moeko Nakashima, Takanobu Inoue, Akiko Nakamura, Keiko Matsubara, Masayo Kagami
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      American Society of Human Genetics 2023
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    • Author(s)
      Kaoru Fujinami, Yu Fujinami-Yokokawa, Lizhu Yang, Kwangsic Joo, Kazushige Tsunoda, Xiao Liu, Mineo Kondo, Izumi Naka, Jun Ohashi, Satomi Inoue, Kazuki Yamazawa, Tatsuo Matsunaga, Hisateru Tachimori, Hiroaki Miyata, Se Joon Woo, Ruifang Sui
    • Organizer
      Human Genetics Asia 2023
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Distinct clinical effect of two RP1L1 hotspots of Occult Macular Dystrophy (Miyake disease); Identification of variant-based genotype by deep learning2023

    • Author(s)
      Yu Fujinami-Yokokawa, Kwangsic Joo, Xiao Liu, Lizhu Yang, Kazushige Tsunoda, Mineo Kondo, Seong Joon Ahn, Satomi Inoue, Kazuki Yamazawa, Tatsuo Matsunaga, Izumi Naka, Jun Ohashi, Hisateru Tachimori, Hiroaki Miyata, Ruifang Sui, Se Joon Woo, Kaoru Fujinami
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      Human Genetics Asia 2023
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] A retrospective analysis of presumed germline pathogenic variants in the comprehensive genomic profiling test for cancer2023

    • Author(s)
      Haruka Murakami, Satomi Inoue, Tatsuo Matsunaga, Kohei Nakamura, Hiroshi Nishihara, Yasutaka Sukawa, Yoshitaka Oyamada, Takayuki Kinoshita, Kazuki Yamazawa
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      Human Genetics Asia 2023
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Genetic approach to improve clinical practice for deafblindness in Japan2023

    • Author(s)
      Tatsuo Matsunaga, Kiyomitsu Nara, Hideki Mutai, Haruka Murakami, Satomi Inoue, Reiko Muramatsu, Kazuki Yamazawa, Shujiro Minami, Kaoru Fujinami, Fujioka Masato, Nobuko Yamamoto, Noriko Morimoto, Nana Tsuchihashi, Masatsugu Masuda, Yukiko Arimoto, Atsuko Nakano, Hirokazu Sakamoto, Toshiyuki Seto, et al.
    • Organizer
      Human Genetics Asia 2023
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Efficient identification of causative genes of hearing loss by phenotype similarity analysis2023

    • Author(s)
      Hideki Mutai, Fuyuki Miya, Kiyomitsu Nara, Reiko Muramatsu, Satomi Inoue, Haruka Murakami, Shujiro Minami, Atsuko Nakano, Yukiko Arimoto, Noriko Morimoto, Taiji Kawasaki, Koichiro Wasano, Hirokazu Sakamoto, Sayaka Katsunuma, Sawako Masuda, Kazuki Yamazawa, Kenjiro Kosaki, Tatsuhiko Tsunoda, Tatsuo Matsunaga
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      Human Genetics Asia 2023
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  • [Presentation] The pathogenic role of the BRCA2 c.7847C>T (p.Ser2616Phe) variant in breast and ovarian cancer predisposition2023

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      Kazuki Yamazawa, Kokichi Sugano, Kohji Tanakaya, Satomi Inoue, Haruka Murakami, Moeko Nakashima, Masataka Adachi, Shinya Oki, Takeshi Makabe, Hiroshi Yamashita, Arisa Ueki, Ayako Sasaoka, Ayako Nakashoji, Takayuki Kinoshita, Tatsuo Matsunaga, Masami Arai, Seigo Nakamura, Hiroaki Miyata, Masachika Ikegami, et al.
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      Tatsuo Matsunaga, Kiyomitsu Nara, Hideki Mutai, Haruka Murakami, Satomi Inoue, Reiko Muramatsu, Kazuki Yamazawa, Shujiro Minami, Kimitaka Kaga
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      村上遥香, 井上沙聡, 松永達雄, 藤波芳, 山澤一樹
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      前田亜希子, 横田聡, 浦川優作, 吉田晶子, 稲葉慧, 河合加奈子, 松崎光博, 酒井大輝, 田保和也, 木場みゆき, 山本翠, 許沢尚弘, 北畑将平, 前田忠郎, 万代道子, 村上遥香, 井上沙聡, 中村奈津子, 藤波芳, 山澤一樹, 角田和繁, 森貞直哉, 平見恭彦, 栗本康夫, 高橋政代
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      第127回日本眼科学会総会
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  • [Presentation] SGA児309例の包括的メチル化解析によるインプリンティング疾患の探索2022

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      山澤一樹, 中嶋萌子, 久保井徹, 横田一郎, 杉野典子, 小川昌宏, 盆野元紀, 曳野俊治, 佐藤和夫, 中嶋敏紀, 酒見好弘, 井上毅信, 中村明枝, 松原圭子, 鏡雅代
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      原香織, 中村明枝, 福家智子, 井上毅信, 川嶋明香, 松原圭子, 佐野伸一朗, 山澤一樹, 深見真紀, 緒方勤, 鏡雅代
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      鏡雅代, 福家智子, 中村明枝, 井上毅信, 川嶋明香, 原香織, 松原圭子, 佐野伸一朗, 山澤一樹, 深見真紀, 緒方勤
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      村上遥香, 井上沙聡, 安齋純子, 松永達雄, 小山孝彦, 古屋充子, 山澤一樹. 当院で経験したBirt-Hogg-Dube症候群の3家系
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      南修司郎, 喜田有未来, 井上沙聡, 奈良清光, 務台秀樹, 山澤一樹, 松永達雄
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      山澤一樹, 中嶋萌子, 久保井徹, 横田一郎, 杉野典子, 小川昌宏, 盆野元紀, 曳野俊治, 佐藤和夫, 中嶋敏紀, 酒見好弘, 井上毅信, 中村明枝, 松原圭子, 鏡雅代
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      有安大典, 古川律子, 山澤一樹, 西村玄, 室谷浩二, 土橋隆俊
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      原香織, 中村明枝, 福家智子, 井上毅信, 川嶋明香, 松原圭子, 佐野伸一朗, 山澤一樹, 深見真紀, 緒方勤, 鏡雅代
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      村上遥香, 井上沙聡, 川口義樹, 須河恭敬, 吉田康祐, 松井哲, 松永達雄, 山澤一樹
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      第46回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
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      桂美遥, 坂野沙里, 大江俊太郎, 髙田啓志, 影山智佳, 前田直則, 籏生なおみ, 佐藤利永子, 鈴木絵理, 藤田尚代, 増田怜史, 和田友香, 丸山秀彦, 鈴木俊彦, 山田洋輔, 長谷川久弥, 三春晶嗣, 山澤一樹
    • Organizer
      第125回日本小児科学会学術集会
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      2022 Annual Research Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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