| Project/Area Number |
23K24316
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| Project/Area Number (Other) |
22H03055 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
寺井 崇二 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00332809)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡邉 雄介 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任助教 (00883844)
阿部 寛幸 新潟大学, 医歯学系, 助教 (50880168)
土屋 淳紀 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (70464005)
木村 成宏 新潟大学, 医歯学総合病院, 医員 (80838649)
酒井 規裕 新潟大学, 医歯学系, 特任助教 (00911984)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
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| Keywords | 細胞外小胞 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 老化細胞 / マイトファジー |
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| Outline of Research at the Start |
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、肝臓への異所性脂肪沈着に伴う脂肪毒性の惹起下にて、肝臓内へ酸化ストレス、小胞体ストレス、オートファジー等の影響を受け、細胞劣化（老化）が起こる。我々は、本研究にて、肝臓へのこれらの複雑な病態や免疫系を含む微小環境に影響し病態の悪化に寄与する悪玉細胞外小胞が存在すると仮説を立て、その発見、マーカーとしての可能性、周辺の細胞への波及効果の検証を行いたい。NASHマウスモデルを用いて肝臓から分泌される細胞外小胞の内包因子、作用について解析し、微小環境へ及ぼす影響を検討、マーカーとしての可能性を検討するとともに、これを標的とした治療法の開発に挑みたい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪肝炎では肝臓への異所性脂肪沈着に伴う脂肪毒性により、酸化ストレス、ミトコンドリア障害、遺伝子異常の蓄積、それに伴う細胞老化、炎症性サイトカインの分泌など多因子かつ複雑な病態が惹起され、肝線維化、発がんが誘導される。
この肝臓内の微小環境の変化に関して、我々は細胞間コミュニケーションツールとしての細胞外小胞の関与について着目した。本研究では非アルコール性脂肪肝炎における病態の悪化へ寄与する悪玉細胞外小胞の同定を行いバイオマーカーとして確立するとともに、悪玉細胞外小胞を制御することで非アルコール性脂肪肝炎への新規治療法開発の可能性について検証を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
初年度のマウス肝臓かららの細胞外小胞抽出で十分量確保するために遅延が生じたため、2023年度計画が全体的に遅延している。しかしながら、今後のvitro, vivoで使用する細胞外小胞の収集は完了しており、2024年度は予定通り研究を推進できる見込みである。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度に続きNASHモデルの肝臓から抽出した悪玉細胞外小胞の機能評価を、培養細胞及びマウスモデルを用いて行う予定である。
MC4R KOマウスにHFDを20週投与したNASHモデルの肝臓組織より細胞外小胞を抽出し、各培養細胞（肝細胞、星細胞、内皮細胞、T細胞、マクロファージ）や癌培養細胞及び肝がん細胞株に添加し、各種遺伝子発現(RNA-seq解析やReal-time PCRを行う)、サイトカイン、ミトコンドリア機能等の変化を評価する。
さらにin vivo解析として正常マウス、NASHモデル、薬物性線維化マウスにも投与し炎症、線維化、癌化に関して変化を観察する。
上記解析ののち、細胞外小胞分泌の制御による効能についてvivoで評価を行う。
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