大腸癌に対する腫瘍免疫活性を増強するエピジェネティクス標的薬の探索と作用機構解明

Research Project

Project/Area Number	23K24320
Project/Area Number (Other)	22H03059 (2022-2023)
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Allocation Type	Multi-year Fund (2024) Single-year Grants (2022-2023)
Section	一般
Review Section	Basic Section 53010:Gastroenterology-related
Research Institution	Kobe University
Principal Investigator	青井貴之神戸大学, 医学研究科, 教授 (00546997)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	掛地吉弘神戸大学, 医学研究科, 教授 (80284488) 青井三千代 (小柳三千代 / 小柳) 神戸大学, 医学研究科, 助教 (90432327)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help	¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000) Fiscal Year 2025: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2022: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Keywords	大腸癌 / 腫瘍免疫 / エピジェネティクス / オルガノイド / 免疫細胞
Outline of Research at the Start	本研究では、患者由来大腸癌オルガノイドを用いて腫瘍免疫活性を増強するエピジェネティクス標的薬を探索し、その作用機序を解明する。具体的にはまず、大腸癌オルガノイドにおいて免疫関連分子の発現を免疫活性化方向に変動させるエピジェネティクス標的薬の探索変動する因子を同定し、その機能をバイオアッセイで検証する。次に、大腸癌オルガノイドに作用して腫瘍免疫を活性化する薬剤の作用機構の解明と、オルガノイド全体に与える影響を検討する。さらに、症例毎のエピジェネティクス標的薬反応性の違いの検討、オルガノイドとその起源組織検体の組織学的比較、in vivoでのエピジェネティクス治療薬の効果の解析を進める。
Outline of Annual Research Achievements	(1) これまでに樹立した大腸癌オルガノイド培養に、5-AZA-CやTricostatin A、VorinostatやPanobinostatなどのエピジェネティクス標的薬を添加して、免疫関連遺伝子の発現量の変動を評価する。免疫関連分子としては、種々のケモカインやサイトカイン、免疫チェックポイント分子などを中心に、定量PCRアレイやを用いてmRNAの発現量が変動する遺伝子を明らかにした。 (2) 前年度までに確立した大腸癌オルガノイドと免疫細胞の共培養の系とその評価系によって、同種及び自家末梢血単核球との共培養を行い、その細胞傷害性について、エピジェネティクス標的薬および免疫チェックポイント阻害剤の効果を明らかにした。 (3) エピジェネティクス標的薬が細胞性免疫感受性にあたえる栄養のメカニズムの解析を進めた。 (4) iPS細胞由来免疫細胞との混合培養の系を確立することができた。iPS細胞由来免疫細胞の著明な細胞傷害性が認められた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason オルガノイド培養系および我々が独自に開発・確立したその免疫細胞との混合培養系が安定したものとなっており、本課題の強固な基盤となっている。これにより、研究全体が概ね順調に進展している。
Strategy for Future Research Activity	前年度に報告したように、症例毎の薬剤応答性のバラツキの大きさから、大腸癌全般に効果のあるエピジェネティクス標的薬の同定というよりは、薬剤応答性と関連する因子の同定という成果につながる可能性が高いように現時点では考えている。また、均一性が高いiPS細胞由来免疫細胞を本研究に活用することで、種々の薬剤による癌細胞側の応答がより明確に検出できる可能性があることから、このアプロ―チにより注力することとする。