Genomic instability and immunology of hepato-biliary cancer
| Project/Area Number |
23K24324
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| Project/Area Number (Other) |
22H03063 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
中川 英刀 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50361621)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 透 北海道大学, 医学研究院, 助教 (70645796)
大野 敦司 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (80774645)
相方 浩 広島大学, 医系科学研究科(医), 専門研究員 (30403512)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥13,520,000 (Direct Cost: ¥10,400,000、Indirect Cost: ¥3,120,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
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| Keywords | 肝臓がん / ゲノム / 空間的発現解析 / 胆道がん / シークエンス解析 / ゲノム不安定 / 肝胆膵がん / がんゲノム / 空間的RNA解析 / 腫瘍免疫 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、最新のlong-read sequencingによる肝胆がんの全ゲノム（WGS）解析を行い、ウイルスゲノムも含めて、そのマクロ的なゲノム構造を明らかにし、肝胆がんのゲノム不安定性の機序を解明する。また、免疫ゲノム解析のデータと合わせて、ゲノム不安定性と関連することが提唱されている免疫逃避機構の機序を明らかにする。肝臓と胆管の前がん病変や微小病変を対象として、in situ single-cell RNAseq(10x Visium) を行って、肝胆がんの腫瘍不均一性とともに、発生初期段階でのゲノム不安定の特徴および免疫的特性を解明することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでshort-read WGSを行いHBV組み込み検出した肝癌のDNAについて、Nanopore sequencing を行い、HBV組み込みを介して染色体転座を検出した。これらの転座によって、TP53やARID1Aといった腫瘍抑制遺伝子の染色体欠損がおきていた。また、long-readでの肝がんのRNAの全長シークエンス解析も行い、HBVや内因性ウイルスHERVとの融合遺伝子を同定した。
胆道胆道がんの合計50例の全ゲノムシークエンス解析を行い、SNV/indel およびＳＶの情報を鑑みて、機械学習法によりHRD解析を行った。BRCA1/2およびPLAB2のgermline variants を保有する患者においては、LOHなどのsecond hit が入ることで、ゲノム不安定が生じ、HRD陽性の腫瘍が発生することを実証した (J Hepatol. 78:333-342, 2023)。
B型肝炎、C型肝炎、アルコール性肝炎、およびNASHの凍結保存してある肝組織について、合計8例の空間的RNA発現解析（Visium）のデータ取得を行った。さらには、ウイルス感染や背景肝炎のない肝臓から発生した肝がん組織について、20例の全ゲノムシークエンス解析およびＲNAシークエンス解析を行い、その網羅的変異プロファイルを作成して、これまでのウイルス性肝癌との比較を行った。変異遺伝子には大きな差異はなかったが、ゲノム全体での変異Signatureや非腫瘍肝臓の遺伝子発現に差異が認められ、それらが肝炎を介さない肝発癌に寄与しているものと考えられる。
胆道がんおよび膵臓がんの切除標本より、exome およびRNAseq、そして小腸組織のRNAseqを行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肝癌のlong-read seq解析は完遂し、論文発表を行った。また、胆道がんのゲノム不安定性解析=HRD解析も完遂し、論文発表を行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
肝臓および胆管領域のＦＦＰＥ標本にてVisium 解析をすすめる。混合型肝癌など不均一性の強い腫瘍についても、標本を取得して、Visium 解析をすすめる。
凍結サンプルのVisiumで扱いが難しく、最近、ＦＦＰＥ標本でのVisium 解析が容易にできることがパイロット研究にて判明したためである。
空間的RNA発現解析（Visium）のデータ解析手法については、まだ一般に確立されたものは少なく、それぞれ組織のバイオロジ―に応じて、手法を開発して行く予定である。
胆道がんおよび膵臓がん+小腸のexome およびRNAseqについては、サンプル収集はほぼ終えているので、シークエンス解析をすすめ、遺伝子発現や変異プロファイル、小腸細菌叢プロファイルと予後や治療反応性との関連解析をすすめる。
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Report
(1 results)
Research Products
(11 results)
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[Journal Article] The presence of vessels encapsulating tumor clusters is associated with an immunosuppressive tumor microenvironment in hepatocellular carcinoma.2022
Author(s)
Zhang P, Ono A, Fujii Y, Hayes CN, Tamura Y, Miura R, Shirane Y, Nakahara H, Yamauchi M, Uchikawa S, Uchida T, Teraoka Y, Fujino H, Nakahara T, Murakami E, Miki D, Kawaoka T, Okamoto W, Makokha GN, Imamura M, Arihiro K, Kobayashi T, Ohdan H, Fujita M, Nakagawa H, Chayama K, and Aikata H.
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Journal Title
Int J Cancer.
Volume: 151
Issue: 12
Pages: 2278-2290
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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