収縮性の保持された心不全の発症・進展機序の解明に関する研究

• Project/Area Number: 23K24333
• Project/Area Number (Other): 22H03072 (2022-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2022-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 斎藤 能彦 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (30250260)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中川 仁 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (20533730) ; 野木 一孝 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (30867396) ; 中田 康紀 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (70812379) ; 上田 友哉 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (80755538) ; 尾上 健児 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (90510173)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000); Fiscal Year 2024: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2023: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2022: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
• Keywords: 収縮性の保持された心不全 / AI / phenotyping / RNA sequencing / モデルマウス / HFpEF / 発症メカニズム / RNA sequence

Outline of Research at the Start

収縮性の保たれた心不全(HF with preserved EF:HFpEF)では、β遮断薬やRAA系阻害薬が心不全予後の改善に至らなかったことより、HFpEFの病態発症進展に、交感神経系やRAA系以外の生体内システムが関与していると考えられる。しかし、その生体内システムは不明である。
本研究では、HFpEF臨床コホートを用いたHFpEF進展に関与する生体内システムの探索、HFpEF患者心筋生検組織を用いた分子病理的解析、HFpEF動物モデル開発を通じ、HFpEFの発症・進展に関与する生体内システムを解析・探索することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

収縮性の低下した心不全(Heart Failure with reduced Ejection Fraction:HFrEF)では、病因に関わらず、交感神経系やレニン・アンジオテンシン・アルドステロン(RAA)系の過剰な活性化により、悪循環が生じ、その結果心不全が増悪する。実際に、β遮断薬やRAA系阻害薬が心不全予後を改善させている。しかし、収縮性の保たれた心不全(HF with preserved EF:HFpEF)では、β遮断薬やRAA系阻害薬が心不全予後の改善に至らなかったことより、HFpEFの病態発症進展に、交感神経系やRAA系以外の生体内システムが関与していると考えられる。しかし、その生体内システムは不明である。
本研究では、HFpEFの発症・進展に関与する生体内システムを探索することを目的とする。これを成すために、本課題では以下の３つの研究を計画する。① HFpEFが複雑な病態であることに注目し、大規模HFpEF臨床コホートを対象に、多種類のバイオマーカーと臨床指標を用いてAIによりphenotypingを行い、HFpEF進展に関与する生体内システムを探索する。②予備検討で、HFpEF左室生検組織では、炎症細胞の浸潤と線維化が存在していることに注目して、HFpEF生検組織を用いて、生検組織の関心領域のみを顕微鏡下で切り取り、その組織のRNA sequenceより分子病理的特徴を明らかにする。③HFpEFの病態解明の遅れている原因に動物モデルの欠如があることを鑑み、HFpEFの発症進展の解明に利活用可能な、HFpEF動物モデルを開発する。我々が熟知しているsFlt-1 KOとGC-AKOを交配して作成する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本課題で計画している３つの研究について、① 大規模HFpEF臨床コホートを対象に、多種類のバイオマーカーと臨床指標を用いてAIによりphenotypingを行い、HFpEF進展に関与する生体内システムを探索する。に関しては、解析が終了し、論文投稿に至りました。
②HFpEF生検組織を用いて、組織のRNA sequenceより分子病理的特徴を明らかにする。に関しては、検体の収集が終わり、これからRNA sequenceを行う段階に入っています。
③HFpEF動物モデルを開発する。に関しては、sFlt-1 KOとGC-AKOを交配中です。
以上の進捗状況より、概ね順調に進展している、と判断します。

Strategy for Future Research Activity

本課題で計画している３つの研究について、① 大規模HFpEF臨床コホートを対象に、多種類のバイオマーカーと臨床指標を用いてAIによりphenotypingを行い、HFpEF進展に関与する生体内システムを探索する。に関しては、既に論文投稿に至りましたが、別角度からの解析方法で検討を継続したいと考えています。
②HFpEF生検組織を用いて、組織のRNA sequenceより分子病理的特徴を明らかにする。に関しては、本年度、Smart3SEQ法を用いてRNAを抽出し、RNA sequenceを行う予定です。
③HFpEF動物モデルを開発する。に関しては、本年度、sFlt-1 ＆ GC-A double KOマウスが誕生予定であり、その表現系を解析してHFpEFモデルとして適切であるか検討を行いたいと考えています。

Research Products

• [Presentation] Heart failure with preserved ejection fraction classification using unsupervised machine learning algorithms in Japanese patientscohort (2022)
  • Author(s): Atsushi Kyodo, Ayaka Keshi, Maki Nogi, Kazutaka Nogi, Satomi Ishihara, Yukihiro Hashimoto, Yasuki Nakada, Tomoya Ueda, Ayako Seno, Taku Nishida, Kenji Onoue, Makoto Watanabe, Toshiyuki Nagai, Yoshihisa Anzai, Yoshihiko Saito
  • Organizer: 第26回日本心不全学会