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疾患基盤となるサルコメアとミトコンドリア相互制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 23K24334
Project/Area Number (Other) 22H03073 (2022-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 53020:Cardiology-related
Research InstitutionJichi Medical University

Principal Investigator

魚崎 英毅  自治医科大学, 医学部, 准教授 (90740803)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小板橋 紀通  群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (10420093)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2025: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Keywords心筋細胞 / ミトコンドリア / サルコメア / 成熟
Outline of Research at the Start

我々が開発したES/iPS細胞由来心筋細胞の成熟法を用いて、成熟過程におけるサルコメアとミトコンドリアの連関、特にその分布や形成過程を、多面的なアプローチにより明らかにする。具体的には、心筋細胞の成熟過程のライブイメージングから、サルコメアとミトコンドリアが織りなす形態変化の経時的な変化を明らかにする。さらに、この過程で重要な役割を担うと予想される、サルコメア、カルシウム、ミトコンドリア機能を操作し、心筋細胞の成熟と、サルコメアおよびミトコンドリアの整列、機能獲得メカニズムを明らかにする。また疾患マウス、iPS細胞を組みあわせ、ミトコンドリアとサルコメアの相互連関を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では心筋細胞の成熟過程におけるサルコメアとミトコンドリアの相互作用について研究を行っている。初年度である2022年度はまず成熟過程におけるサルコメアの収縮およびカルシウムイオン動態について検討を行った。
1. 我々が有する成熟レポーターであるMyom2-RFP ノックインマウスES細胞由来心筋細胞に対し、サルコメアの収縮を阻害し、Myom2-RFPの発現を評価した。 心筋細胞の収縮を完全には抑制しない、低濃度の阻害剤処理であっても、Myom2-RFP陽性率が低下し、サルコメアの収縮そのものが心筋細胞の成熟に影響を与えていると予想された。サルコメアの収縮は主に細胞内カルシウムイオン濃度の増加により制御されるため、種々のカルシウムイオンチャネルブロッカーを用いたところやはりMyom2-RFP陽性率が低下した。今後、ミトコンドリア形態やその活性評価につなげる予定である。
2. サルコメアの整列とミトコンドリアの整列を評価するために、ライブイメージングを行うことを計画した。様々なタンパクについて容易にライブイメージングを可能とするため、サルコメアおよびミトコンドリアに局在するタンパクにGFPないしRFPを付加した融合タンパク質を設計し、分化心筋細胞で発現できるよう心筋特異的プロモーター下に発現させるアデノ随伴ウイルスベクターを作成した。サルコメアに局在するTNNT2, TPM1, TNNI3, ACTN2, ACTC2などは予想通りの局在が観察された。一方で、ミトコンドリア局在シグナルを付加したGFPはミトコンドリアに局在せず、ミトコンドリア機能に影響を与えない融合タンパク質発現ベクターの設計と検証を進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ライブイメージングのための基盤構築およびサルコメアの収縮と成熟に関し、予定していた基礎的な知見が得られた。

Strategy for Future Research Activity

得られている知見に基づき、本研究課題をすすめることで、ミトコンドリアとサルコメアの相互作用を明らかにできると考えられる。

Report

(1 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (22 results)

All 2023 2022

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 4 results) Presentation (13 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 5 results)

  • [Journal Article] Total and reduced/oxidized forms of coenzyme Q10 in fibroblasts of patients with mitochondrial disease2023

    • Author(s)
      Watanabe, C., Osaka, H., Watanabe, M., Miyauchi, A., Jimbo, E. F., Tokuyama, T., Uosaki, H., Kishita, Y., Okazaki, Y., Onuki, T., Ebihara, T., Aizawa, K., Murayama, K., Ohtake, A., & Yamagata, T.
    • Journal Title

      Mol Genet Metab Rep

      Volume: 34 Pages: 100951-100951

    • DOI

      10.1016/j.ymgmr.2022.100951

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cardiac progenitors instruct second heart field fate through Wnts2023

    • Author(s)
      Miyamoto Matthew、Kannan Suraj、Anderson Matthew J.、Liu Xihe、Suh David、Htet Myo、Li Biyi、Kakani Tejasvi、Murphy Sean、Tampakakis Emmanouil、Lewandoski Mark、Andersen Peter、Uosaki Hideki、Kwon Chulan
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 120 Issue: 4

    • DOI

      10.1073/pnas.2217687120

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] PAM-flexible Cas9-mediated base editing of a hemophilia B mutation in induced pluripotent stem cells2023

    • Author(s)
      Takafumi Hiramoto, Yuji Kashiwakura, Morisada Hayakawa, Nemekhbayar Baatartsogt, Nobuhiko Kamoshita, Tomoyuki Abe, Hiroshi Inaba, Hiroshi Nishimasu, Hideki Uosaki, Yutaka Hanazono, Osamu Nureki & Tsukasa Ohmori
    • Journal Title

      COMMUNICATIONS MEDICINE

      Volume: 3 Issue: 1

    • DOI

      10.1038/s43856-023-00286-w

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] iPS細胞を用いたミトコンドリア病の病態解明2023

    • Author(s)
      徳山剛士、魚崎英毅
    • Journal Title

      実験医学

      Volume: 41 Pages: 720-726

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Journal Article] Prolonged Myocardial Regenerative Capacity in Neonatal Opossum2022

    • Author(s)
      Nishiyama Chihiro、Saito Yuichi、Sakaguchi Akane、Kaneko Mari、Kiyonari Hiroshi、Xu Yuqing、Arima Yuichiro、Uosaki Hideki、Kimura Wataru
    • Journal Title

      Circulation

      Volume: 146 Issue: 2 Pages: 125-139

    • DOI

      10.1161/circulationaha.121.055269

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Protective roles of MITOL against myocardial senescence and ischemic injury partly via Drp1 regulation2022

    • Author(s)
      Tokuyama T、Uosaki H、Sugiura A、Nishitai G、Takeda K、Nagashima S、Shiiba I、Ito N、Amo T、Mohri S、Nishimura A、Nishida M、Konno A、Hirai H、Ishido S、Yoshizawa T、Shindo T、Takada S、Kinugawa S、Inatome R、Yanagi S
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 25 Issue: 7 Pages: 104582-104582

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.104582

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cross-Organ Transcriptomic Comparison Reveals Universal Factors During Maturation2022

    • Author(s)
      Kambhampati Sandeep、Murphy Sean、Uosaki Hideki、Kwon Chulan
    • Journal Title

      Journal of Computational Biology

      Volume: 29 Issue: 9 Pages: 1031-1044

    • DOI

      10.1089/cmb.2021.0349

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Sarcomere maturation: function acquisition, molecular mechanism, and interplay with other organelles2022

    • Author(s)
      Ahmed Razan E.、Tokuyama Takeshi、Anzai Tatsuya、Chanthra Nawin、Uosaki Hideki
    • Journal Title

      Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences

      Volume: 377 Issue: 1864 Pages: 20210325-20210325

    • DOI

      10.1098/rstb.2021.0325

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] ミトコンドリア病のiPS細胞を用いた病態解明2022

    • Author(s)
      徳山剛士、安済達也、魚崎英毅
    • Journal Title

      小児内科

      Volume: 54 Pages: 635-639

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] ミトコンドリア機能から見た心筋細胞と皮膚2023

    • Author(s)
      魚崎 英毅
    • Organizer
      第11回ケラチノサイト・免疫と皮膚を勉強する会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Development of new strain of immunodeficient mice for pig-to-mouse xenotransplantation2023

    • Author(s)
      "Munkh-Erdene Natsagdorj, Hiromasa Hara, Suvd Byambaa, Fumio Nakahara, Yasumitsu Nagao, Hideki Uosaki, Yutaka Hanazono"
    • Organizer
      第25回異種移植研究会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Cardiomyopathy mouse models for the development of gene therapy2023

    • Author(s)
      Hideki Uosaki
    • Organizer
      MIS-KOREA
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Hormone and Nuclear Receptor Activations Enhance Cardiomyocyte Maturation and Improve Fidelity of Using PSC-CMs as a Mitochondrial Disease Model2023

    • Author(s)
      Nawin Chanthra, Hideki Uosaki
    • Organizer
      第87回日本循環器学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Hormone and nuclear receptor activations are required for cardiomyocyte maturation2022

    • Author(s)
      "Nawin Chanthra, Razan E. Ahmed, Tatsuya Anzai, Takeshi Tokuyama, Kumiko A. Iwabuchi, Yutaka Hanazono, Hideki Uosaki"
    • Organizer
      "XXIV World Congress International Society for Heart Research"
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Targeted genome repair in selectively expanded mouse long-term hematopoietic stem cells2022

    • Author(s)
      Suvd Byambaa, Hideki Uosaki, Hiromasa Hara, Munkh-Erdene Natsagdorj, Tsukasa Ohmori, Satoshi Yamazaki, Yutaka Hanazono
    • Organizer
      第28回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] マウスES細胞由来心筋細胞とアデノ随伴ウイルスを用いた拘束型心筋症の疾患モデリング2022

    • Author(s)
      安済達也、魚崎英毅、Chanthra Nawin、森田裕介、福井沙織、古井貞浩、鈴木峻、岡健介、横溝亜希子、松原大輔、松本歩、佐藤智幸、関満、山形崇倫
    • Organizer
      第58回日本小児循環器学会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] ゲノム編集を用いた先天性疾患モデル動物の作出と解析2022

    • Author(s)
      魚崎 英毅
    • Organizer
      第62回日本先天異常学会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 心筋症研究のためのiPS細胞モデル2022

    • Author(s)
      魚崎 英毅
    • Organizer
      第70回 日本心臓病学会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Development of a New Immunodeficient Mouse Strain Capable of Pig Cell Engraftment2022

    • Author(s)
      "Munkh-Erdene Natsagdorj, Hiromasa Hara, Suvd Byambaa, Fumio Nakahara, Yasumitsu Nagao, Hideki Uosaki, Yutaka Hanazono"
    • Organizer
      第8回日本先進医工学ブタ研究会研究集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] ミトコンドリア酵素MITOLの低下は心臓老化や心筋梗塞を増悪し、MITOLの活性化は心筋梗塞の重症化を抑制する2022

    • Author(s)
      徳山剛士、魚崎英毅、柳茂
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] "Disease Modeling of Mitochondrial Cardiomyopathy Using Patient-Derived Induced Pluripotent Stem Cells "2022

    • Author(s)
      Razan E Ahmed, Nawin Chanthra, Kumiko A Iwabuchi, Takeshi Tokuyama, Hideki Uosaki
    • Organizer
      ISHR/CVMW
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 心筋細胞の成熟メカニズム解明に向けた挑戦2022

    • Author(s)
      魚崎 英毅
    • Organizer
      第21回日本心臓血管発生研究会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-08-08  

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