| Project/Area Number |
23K24336
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| Project/Area Number (Other) |
22H03075 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Kansai Medical University |
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Principal Investigator |
塩島 一朗 関西医科大学, 医学部, 教授 (90376377)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
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| Keywords | Wnt / 心不全 / Wnt5a / メカノトランスダクション / wnt |
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| Outline of Research at the Start |
Wntは分子量約4万の分泌蛋白で、Wntによって惹起される細胞内シグナルのうち主にWnt5a、Wnt11により活性化されるβ-カテニンに依存しない経路を非古典的Wntシグナルと呼ぶ。これまでの解析から、心筋細胞由来のWnt5aが心不全を増悪させること、心筋細胞由来Wnt5aは転写共役因子Yap活性化を介して機械的シグナル伝達に関与することを見いだした。本研究ではWnt5a-Yap axisによる心筋細胞機械的シグナル伝達制御機構と、それが心不全を増悪させる機序を明らかにしたい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
Wntは分子量約4万の分泌蛋白で、細胞表面の受容体に結合するリガンドとして機能する。Wntによって惹起される細胞内シグナルのうちβ-カテニンに依存しないPCP経路とCa2+経路をnon-canonical（非古典的）Wntシグナルと呼び、non-canonical Wntシグナルを活性化する主なリガンドとしてWnt5a、Wnt11が知られている。Wnt5a、Wnt11が心臓発生に必須であるとの報告はあるが、成人期の心臓におけるnon-canonical Wntシグナルの病態生理学的意義については明らかになっていない。申請者らは心筋特異的誘導型Wnt5aノックアウトマウスおよびWnt5aをノックダウンした培養心筋細胞を用いた研究から、①心筋細胞由来のWnt5aが心不全を増悪させること、および、②心筋細胞由来Wnt5aは転写共役因子Yap活性化を介して心筋メカノトランスダクション（機械的シグナル伝達）に関与することを見いだした。そこで本研究ではWnt5a-Yap axisによる心筋細胞メカノトランスダクション制御機構と、それが心不全を増悪させる機序を明らかにすることをその目的とした。
本年度は心筋細胞メカノトランスダクションにおける転写調節因子Yapの役割について検討した。培養心筋細胞に伸展刺激を加えた際にみられるBNP遺伝子の発現誘導はWnt5aをノックダウンすると減弱するが、その際にMST1/2の阻害剤であるXMU-MP-1を投与しYAPのリン酸化を阻害することによりYapの核移行を促進すると、減弱したBNP遺伝子発現誘導がrescueされ、さらにXMU-MP-1の効果はYapをノックダウンすることによりキャンセルされた。以上の結果はWnt5aがYapの核内移行を制御することにより心筋細胞のメカノトランスダクションに関与していることを示すものと考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2023年度は心筋細胞メカノトランスダクションにおける転写調節因子Yapの役割について検討した。Wnt5aがYapの核内移行を制御することにより心筋細胞のメカノトランスダクションに関与していることが明らかになり、2023年度の目標は概ね達成できたと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度以降も引き続き培養心筋細胞を用いてWnt5a-Yap axisによる心筋細胞メカノトランスダクション制御機構を明らかにすることを試みる。来年度はWntシグナルがYapの核移行をコントロールする機序の解明を目指す。
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