| Project/Area Number |
23K24339
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| Project/Area Number (Other) |
22H03078 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
大橋 圭明 岡山大学, 大学病院, 准教授 (60729193)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木浦 勝行 岡山大学, 医学部, 客員研究員 (10243502)
冨田 秀太 岡山大学, 大学病院, 准教授 (10372111)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
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| Keywords | 肺癌 / EGFR変異 / 腫瘍免疫 / 非小細胞肺癌 / persister癌細胞 / CD8陽性T細胞 / 抗腫瘍免疫 / EGFR肺癌 / EGFR－TKI / 腫瘍微小環境 / 腫瘍免疫療法 |
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| Outline of Research at the Start |
EGFR変異を有する肺癌は、日本人の非喫煙者に発生する肺癌の半数以上を占める重要な疾患だが、EGFR阻害薬では治すことが困難である。EGFR阻害薬への抵抗性について試験管レベルの実験では免疫応答の評価が困難であった。本研究では、独自にEgfr遺伝子改変肺癌マウスを樹立し、マウス2型肺胞上皮を起源とする肺癌マウスモデルを作製し、 抵抗性癌細胞の腫瘍微小環境の評価およびEGFR阻害薬が誘導する免疫応答を効果的に増強する治療戦略を検証する。治療抵抗性癌細胞に対する根治的な効果を誘導する革新的治療の基礎データを作り、臨床開発へ橋渡しすることを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
上皮成長因子受容体（EGFR）変異を有する肺癌（EGFR肺癌）は、日本人の非喫煙者に発生する肺癌の半数以上を占める重要な疾患である。EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）は、EGFR肺癌に一過性に奏効するが、耐性化し治癒には至らない。EGFR-TKI投与後に残存するpersister癌細胞と呼ばれる細胞集団が、根治の障壁として注目されている。しかし、in vitroモデルではpersister癌細胞が腫瘍微小環境とどのように協調して生き延びるのか？について評価が困難であった。申請者らは、独自にマウス2型肺胞上皮を起源とするEgfr変異肺癌を皮下移植継代できるシンジェニックモデルを確立している。このモデルによりEGFR-TKIの抗腫瘍効果にはCD8T細胞による抗腫瘍免疫が介在することを見出した。このモデルにおいて、EGFR-TKI投与化に残存するin vivo persister癌細胞がどのように抗腫瘍免疫に抵抗性を示すのか腫瘍微小環境の包括的な遺伝子発現解析を行ったところ、抑制性マクロファージが重要な働きをしていることがわかった。また、CD8T細胞以外に内因性抗腫瘍免疫を活性化することでpesiter癌細胞に対する抗腫瘍効果の増強効果があることが分かった。EG変異肺癌に対する抗腫瘍免疫療法はいまだ確立していない現状がある。本研究成果は、EGFR-TKIが誘導する抗腫瘍免疫を増強するという新規の抗腫瘍免疫アプローチであり実診療への応用できる可能性が高い。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
遺伝子解析、バイオインフォマティクス解析、in vivo実験のバリデーション、繰り返し実験に予定より時間がかかったためやや遅延したが、研究全体として着実に進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
【CD8+T細胞抵抗性persister癌細胞におけるM2マクロファージの役割】M2マクロファージ阻害作用が報告されているPLX3397（CSF-1R阻害薬）による、CD8+Tリンパ球の疲弊の解除、persister癌細胞に対する抗腫瘍免疫の増強について検討する。ii) EGFR-TKIとPLX3397併用療法による腫瘍微小環境への影響をFACS,IHCにて評価する。
【CD8+T細胞抵抗性persister癌細胞に対するNK細胞活性化の有効性】CD8+Tリンパ球抵抗性のpersister癌細胞に対する新規戦略として、NK細胞活性化の効果を検証する。i)EGFR-TKIとADU-S100併用療法の抗腫瘍効果を検証する。ii)EGFR-TKIとADU-S100併用療法による腫瘍微小環境への影響：FACS,IHCによるNK細胞の活性化評価iii) EGFR-TKIとADU-S100併用療法に対するNK細胞除去の影響。ADU-S100が誘導する効果がNK細胞を介在したものかどうかの検証する。抗NK1.1抗体によるNK細胞除去によりADU-S100の効果が減弱することを確認する。
上記について繰り返し実験によりデータを固定、整理し論文化を行う。
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