| Project/Area Number |
23K24349
|
|---|
| Project/Area Number (Other) |
22H03088 (2022-2023)
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
|
|---|
| Research Institution | Okayama University |
|---|
Principal Investigator |
和田 淳 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30294408)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
|
| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
|
|---|
| Keywords | Ｏ型糖鎖 / 尿中レクチンアレイ / 糖尿病性腎臓病 / C型レクチン受容体 / 糖鎖プロファイル |
|---|
| Outline of Research at the Start |
厚生労働省による調査で糖尿病が強く疑われる人は1000万人、糖尿病の可能性を否定できない「糖尿病予備群」は1000万人である。一方慢性腎臓病(CKD)の患者数は、1,330万人に達し我が国の成人の8人に一人は慢性腎臓病であり国民病といえる。糖尿病性腎臓病（DKD）はCKDのうち最大の疾患であり透析導入の第一位でありその対策が求められている。本研究では糖尿病性腎臓病患者さんの尿中糖鎖の異常に着目して、慢性腎不全への進行予測の診断法の開発や、糖鎖の異常が糖尿病性腎臓病の進行にどのように関与しているかを明らかにする。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
２型糖尿病患者のコホート研究で、尿レクチンアレイ法による糖鎖の網羅的解析を施行したところ、尿中レクチン(SNA, ABA, Jacalin, ACA, RCA120)への結合シグナルの上昇が腎機能低下のリスクであることを見出した。これらのレクチンが認識する糖鎖は糖タンパク質上のT-antigen, Tn-antigen, sialyl-T, sialyl-Tn,Core 3で、いずれもO-グリコシル化の初期段階で認められる伸長反応不全型糖鎖で癌抗原としてよく知られているが、尿中の糖尿病性腎臓病(DKD)関連糖鎖抗原とも考えられる。レクチン組織化学によってこれらの糖鎖抗原は近位尿細管細胞に発現している。DKD糖鎖抗原はその受容体であるマクロファージ上に発現する膜タンパク質であるCLEC10A, MGL2（C型レクチン受容体）にリガンドとして作用し、細胞内シグナルを介して炎症を惹起し、DKDの尿細管間質病変を進展させるとの仮説を立てた。糖尿病モデル動物であるdb/dbマウス、Akitaマウス、それぞれの正常血糖コントロール動物であるdb/mマウス、C57BL/6マウスの腎組織で、SNA,RCA120, ABA, Jacalin, ACAを用いたレクチン組織化学、C型レクチン受容体であるCLEC10A, MGL2の免疫組織化学を施行する。DKD糖鎖抗原が近位尿細管細胞に、CLEC10A, MGL2がマクロファージに発現していることを確認した。C型レクチン受容体であるClec10aおよびMgl2は第11染色体に近接して存在し、アミノ酸配列の相同性88％であり、糖鎖認識も類似している。そこでRBRC01891(B6.129-lec10a<tm1Hed>/TatsRbrc)、RBRC01893 (B6.Cg-Mgl2<tm1Tats>/TatsRbrc)を入手し個体化を行った。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
C型レクチン受容体であるClec10aおよびMgl2は第11染色体に近接して存在し、アミノ酸配列の相同性88％であり、糖鎖認識も類似している。そこでRBRC01891(B6.129-lec10a<tm1Hed>/TatsRbrc)、RBRC01893 (B6.Cg-Mgl2<tm1Tats>/TatsRbrc)を入手し個体化を行った。
|
| Strategy for Future Research Activity |
C型レクチン受容体であるClec10aおよびMgl2は第11染色体に近接して存在し、アミノ酸配列の相同性88％であり、糖鎖認識も類似している。そこでRBRC01891
(B6.129-lec10a<tm1Hed>/TatsRbrc)、RBRC01893 (B6.Cg-Mgl2<tm1Tats>/TatsRbrc)を入手し、さらにClec10a/Mgl2ダブルノックアウトマウスのES細胞(Bruce4
derived from B6.PL-Thy1a/CyJ)がMMRRCに存在するため入手して個体化を行った。これらのマウスにストレプトゾトシン誘導糖尿病および高脂肪高蔗糖食肥満糖尿病マウスを作成する。
|
