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Elucidation of Systemic Sclerosis-Associated Transcription Network Induced by Fli1 Deficiency and Development of Novel Therapies

Research Project

Project/Area Number 23K24354
Project/Area Number (Other) 22H03094 (2022-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 53050:Dermatology-related
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

浅野 善英  東北大学, 医学系研究科, 教授 (60313029)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Keywords全身性強皮症 / 転写因子FLI1 / 転写因子ネットワーク
Outline of Research at the Start

本研究の目的は、①8系統の各種細胞特異的Fli1欠失マウスを用いて細胞種別にATAC-seqによる転写因子フットプリント解析を行い、「Fli1の発現低下」が誘導する細胞種横断的および細胞種特異的な強皮症関連転写ネットワークを明らかにすること、②強皮症関連転写ネットワークを標的とした新規治療戦略を発案・検証すること、の2つである。

Outline of Annual Research Achievements

全身性強皮症は線維化・血管障害・免疫異常を主要3病態とする指定難病で、その病態解明と治療開発は医学研究者に課された急務の一つである。申請者は20年来、強皮症の基礎研究に従事してきたが、その過程で「転写因子Fli1の発現低下」が重要な疾病因子であることを見出し、2014年に本症の主要3病態を忠実に再現する世界初の遺伝子改変マウスの作製に成功した。さらに、8系統の各種細胞特異的Fli1欠失マウスを用いた解析を行い、強皮症病態における細胞種間のヒエラルキーを明らかにした。本研究では、8系統の各種細胞特異的Fli1欠失マウスを用いて細胞種別にATAC-seqによる転写因子フットプリント解析を行い、Fli1の発現低下が誘導する細胞種横断的および細胞種特異的な強皮症関連転写ネットワークの同定を目指す。本研究の最終目標は、「強皮症関連転写ネットワークを標的とした新規治療戦略」を発案・検証することである。
以上の研究目的に則り、初年度はATAC-seqを行ううえでの実験手技および至適条件の確立を目標として検討を進めた。2年目は野生型マウスおよびFli1+/-マウスをそれぞれブレオマイシンおよびPBSで1週間あるいは4週間処理し、皮膚・肺および末梢血から各種Fli1欠失細胞と対照細胞を単離し、ATAC-seqを行った。ATAC-seqの質の高いデータを得るには、一定の細胞数が高いpurityで得られる必要があり、検討の結果、血球系細胞、特にB細胞に着目して研究を進めることが適していることが明らかとなった。以上の結果を受けて、B細胞特異的Fli1欠失マウス、およびそのコントロールを作製し、3年目の実験に備えた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2年目までの研究により、B細胞に絞って研究することでデータが得られそうであることが分かった。3年目はB細胞特異的Fli1欠失マウスを用いて検討を行う予定であり、Fli1発現低下により誘導される転写因子ネットワークとその形質誘導における役割を明らかにできる見通しが立っている。

Strategy for Future Research Activity

3年目となる今年度は、B細胞特異的Fli1欠失マウスを作製し、同マウスとコントロールマウスから単離してきたB細胞について、サブセット解析とATAC-seqを行い、B細胞においてFli1欠失により誘導される転写因子ネットワークの同定を試みる。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2023 2022 2021 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 1 results) Presentation (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] Boston University(米国)

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Journal Article] Native T1 mapping in early diffuse and limited systemic sclerosis, and its association with diastolic function.2023

    • Author(s)
      Purevsuren M, Uehara M, Ishizuka M, Suzuki Y, Shimbo M, Kakuda N, Ishii S, Sumida H, Miyazaki M, Yamashita T, Yoshizaki A, Asano Y, Sato S, Hatano M, Komuro I.
    • Journal Title

      J Cardiol.

      Volume: - Issue: 2 Pages: 100-107

    • DOI

      10.1016/j.jjcc.2023.03.003

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fibroblast A20 governs fibrosis susceptibility and its repression by DREAM promotes fibrosis in multiple organs.2023

    • Author(s)
      Wang W, Bale S, Wei J, Yalavarthi B, Bhattacharyya D, Yan JJ, Abdala-Valencia H, Xu D, Sun H, Marangoni RG, Herzog E, Berdnikovs S, Miller SD, Sawalha AH, Tsou PS, Awaji K, Yamashita T, Sato S, Asano Y, Tiruppathi C, Yeldandi A, Schock BC, Bhattacharyya S, Varga J.
    • Journal Title

      Nat Commun.

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 523-523

    • DOI

      10.1038/s41467-022-33767-y

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Therapeutic effect of cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor on dermal fibrosis in murine models of systemic sclerosis.2022

    • Author(s)
      Yamamoto A, Saito T, Hosoya T, Kawahata K, Asano Y, Sato S, Mizoguchi F, Yasuda S, Kohsaka H.
    • Journal Title

      Arthritis and rheumatology(Hoboken,N.J.)

      Volume: 74 Issue: 5 Pages: 860-870

    • DOI

      10.1002/art.42042

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Contribution of LIGHT (TNFSF14) to the Development of Systemic Sclerosis by Modulating IL-6 and T Helper Type 1 Chemokine Expression in Dermal Fibroblasts.2022

    • Author(s)
      Ikawa T, Ichimura Y, Miyagawa T, Fukui Y, Toyama S, Omatsu J, Awaji K, Norimatsu Y, Watanabe Y, Yoshizaki A, Sato S, Asano Y.
    • Journal Title

      J Invest Dermatol.

      Volume: 142 Issue: 6 Pages: 1541-1551

    • DOI

      10.1016/j.jid.2021.10.028

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Percentage of residual B cells after 2 weeks of rituximab treatment predicts the improvement of systemic sclerosis‐associated interstitial lung disease2021

    • Author(s)
      Ebata Satoshi、Yoshizaki Ayumi、Fukasawa Takemichi、Yoshizaki‐Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Kashiwabara Kosuke、Oba Koji、Sato Shinichi
    • Journal Title

      The Journal of Dermatology

      Volume: 49 Issue: 1 Pages: 179-183

    • DOI

      10.1111/1346-8138.16206

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] What can we learn from Fli1-deficient mice, new animal models of systemic sclerosis?2023

    • Author(s)
      Yoshihide Asano
    • Organizer
      The 49th Annual Meeting of TDA.
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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