| Project/Area Number |
23K24368
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| Project/Area Number (Other) |
22H03109 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
Yokoyama Akihiko 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (10506710)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金井 昭教 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任准教授 (60549567)
川村 猛 東京大学, アイソトープ総合センター, 准教授 (70306835)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | 白血病 / 分子標的療法 / AF10 / ヒストン修飾酵素 / ヒストンアセチル化酵素 / 転写 / エピジェネティクス / 染色体転座 / 分子標的薬 / ヒストン修飾 / 自己複製 / MOZ / DOT1L |
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| Outline of Research at the Start |
本研究ではDOT1L複合体の構成因子であるAF10の変異遺伝子産物であるAF10 fusionが白血病を引き起こす分子メカニズムを解明し、メカニズムの理解に基づいた新たな治療法を提案する事を目指す。AF10はMLLやMOZなどのエピジェネティック因子と協調的に働機、白血病細胞の自己複製を促進すると考えられる。これまでにMENIN-MLL結合阻害剤とDOT1Lヒストンメチル化阻害剤の併用療法がMLL転座白血病に対して高い治療効果を示す事から、様々な白血病モデルを構築し、AF10転座白血病においてもこの併用療法が奏功するかどうかを検証し、新たな治療法を提案する事を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we investigated the molecular pathology of AF10-arrenged leukemia. Using murine leukemia model, we discovered that AF10 fusion proteins functioned as an oncogenic driver by interacting with DOT1L and ENL. Furthermore, we found that the AF10 fusion/ENL complex bound with MOZ to be localized at the target the promoters. Inhibitors for MOZ-mediated histone acetyltransferase activity demonstrated anti-tumorigenic effects to AF10-rearranged leukemia in vivo. The anti-tumorigenic activity of this inhibitor was potentiated by using DOT1L histone methyltransferase inhibitors. Based on these notions, we propose novel molecular-based therapies for AF10-rearranged leukemia using MOZ inhibitors.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究によって予後不良の白血病であるAF10転座型白血病の分子病態の一端を明らかにした。AF10 fusionタンパク質の作用機序を詳細に調べたことによって、AF10 fusionがMOZやDOT1Lというヒストン修飾酵素の機能に依存して、発がん作用を発揮していることがわかった。その結果、それぞれのヒストン修飾酵素活性阻害剤が治療効果を発揮することを見出した。今後、この知見に基づいてAF10転座型白血病の新たな治療法が確立される可能性を示した点は、学術的、社会的意義が高い。
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