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Pathogenesis of HTLV-1-associated myelopathy (HAM) by innate immune analysis and development of new treatment methods

Research Project

Project/Area Number 23K24380
Project/Area Number (Other) 22H03121 (2022-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 54030:Infectious disease medicine-related
Research InstitutionKagoshima University

Principal Investigator

久保田 龍二  鹿児島大学, 医歯学域ヒトレトロウイルス学系, 教授 (70336337)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 田中 正和  鹿児島大学, 医歯学域ヒトレトロウイルス学系, 准教授 (20454613)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
KeywordsHTLV-1 / HAM / innate immunity / NKT / TLR / 自然免疫 / NKT細胞 / gdT細胞
Outline of Research at the Start

HTLV-1関連脊髄症(HAM)の病態形成における自然免疫の役割について研究し、自然免疫制御によるHAMの新規治療法開発のための基盤研究を行う。HAMの自然免疫の研究はほとんどなされていない。本研究では①HAMの病態にNKT細胞やgdT細胞を含む自然免疫細胞が関与しているのか、②感染細胞内でのウイルスセンサーであるTLR8からHTLV-1が逃避しているのか、③TLR8増強で感染細胞のウイルス排除を増強できないか、を明らかにすることでHAMの病態解明と新規治療法開発につなげる。

Outline of Annual Research Achievements

HAMはヒトレトロウイルスであるHTLV-1によって発症する炎症性脊髄疾患であり、中枢神経にHTLV-1感染細胞と免疫細胞が浸潤し炎症により神経障害が起こり、歩行障害、排尿障害で患者は苦しんでいる。本研究では、①HAMの病態にNKT細胞やgdT細胞を含む自然免疫細胞が関与しているのか、②感染細胞内でのウイルスセンサーであるTLR8からHTLV-1が逃避しているのか、③TLR8増強で感染細胞のウイルス排除を増強できないか、を明らかにすることでHAMの病態解明と新規治療法開発につなげる。
2023年度は①については、HAMの末梢血リンパ球をIL-2添加にて長期培養するとCD56+CD3+細胞が増加し、NKT細胞およびgdT細胞が増加していた。現在、1週間の短期培養でCFSEを用いた増殖細胞を同定できる方法を用いて増殖細胞中の感染細胞、HTLV-1特異的CTLおよび自然免疫細胞の性状解析を行っている。②については、HTLV-1感染細胞株を用いてTLR8の発現をRT-PCRにて検討したところ、非感染細胞株と比べTLR8発現は増加していた。またHTLV-1 tax遺伝子を導入したJPX9細胞を用いてをtaxを発現させるとTLR8の発現は増加した。これは以前の我々の先行研究結果と一致しない結果であった。このため患者末梢血リンパ球よりの非感染細胞と感染細胞を比較したマイクロアレイ解析で検討すると、感染細胞ではTLR8の発現は増加していた。しかし、培養細胞の感染細胞と非培養の非感染細胞を比較すると、大幅にTLR8の発現が抑制されており、さらに培養後の感染細胞と培養前の感染細胞を比較すると、TLR8の発現は低下していた。培養の過程でTLR8の発現は低下することが明らかになった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本研究のスタートとなった我々の先行研究の一つは、患者由来リンパ球の培養の前後でのHTLV-1感染細胞の遺伝子発現解析で、TLR遺伝子パスウェイが変動しており、かつ培養後の感染細胞でTLR8の発現が著しく低下していることであった。しかしHTLV-1感染細胞株の実験では非感染細胞と比べTLR8の発現は増加しており、またHTLV-1 taxを発現させるとむしろTLR8発現は増加していることがわかり、先行研究結果と一致しないものであった。そのため、この差異の原因を明らかにするための解析に時間を要したため。

Strategy for Future Research Activity

今後はHAM患者の末梢血リンパ球の長期培養で増加してくるNKT細胞やgdT細胞がHTLV-1感染細胞を認識するのかを、これらの細胞とHTLV-1感染細胞の分離とその後の混合培養にて検討していく。その後HAMの中枢神経組織を用いて自然免疫細胞の脊髄での動態を病理学的に検討する。
さらに、感染細胞内でのウイルスセンサーであるTLR8からHTLV-1が逃避しているのかを解析していく。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (28 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 7 results) Presentation (19 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Geographic characteristics of HTLV-1 molecular subgroups and genetic substitutions in East Asia: Insights from complete genome sequencing of HTLV-1 strains isolated in Taiwan and Japan2024

    • Author(s)
      Nozuma Satoshi、Yoshimura Akiko、Pai Shun-Chung、Chen Hung-Jen、Matsuura Eiji、Tanaka Masakazu、Kodama Daisuke、Dozono Mika、Matsuzaki Toshio、Takashima Hiroshi、Yang Ya-Chien、Kubota Ryuji
    • Journal Title

      PLOS Neglected Tropical Diseases

      Volume: 18 Issue: 2 Pages: e0011928-e0011928

    • DOI

      10.1371/journal.pntd.0011928

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  • [Journal Article] Identification and tracking of HTLV-1-infected T cell clones in virus-associated neurologic disease2023

    • Author(s)
      Nozuma S, Matsuura E, Tanaka M, Kodama D, Matsuzaki T, Yoshimura A, Sakiyama Y, Nakahata S, Morishita K, Enose-Akahata Y, Jacoboson S, Kubota R, Takashima H.
    • Journal Title

      JCI Insight.

      Volume: 8 Issue: 7 Pages: 237-245

    • DOI

      10.1172/jci.insight.167422

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Anti-ganglionic acetylcholine receptor antibodies in functional neurological symptom disorder/conversion disorder2023

    • Author(s)
      Nagata Ryusei、Matsuura Eiji、Nozuma Satoshi、Dozono Mika、Noguchi Yutaka、Ando Masahiro、Hiramatsu Yu、Kodama Daisuke、Tanaka Masakazu、Kubota Ryuji、Yamakuchi Munekazu、Higuchi Yujiro、Sakiyama Yusuke、Arata Hitoshi、Higashi Keiko、Hashiguchi Teruto、Nakane Shunya、Takashima Hiroshi
    • Journal Title

      Frontiers in Neurology

      Volume: 14 Pages: 01-07

    • DOI

      10.3389/fneur.2023.1137958

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  • [Journal Article] Iliopsoas Muscle Weakness as a Key Diagnostic Marker in HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP)2023

    • Author(s)
      Matsuura Eiji、Nozuma Satoshi、Dozono Mika、Kodama Daisuke、Tanaka Masakazu、Kubota Ryuji、Takashima Hiroshi
    • Journal Title

      Pathogens

      Volume: 12 Issue: 4 Pages: 592-592

    • DOI

      10.3390/pathogens12040592

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Performance evaluation of Espline HTLV-I/II, a newly developed rapid immunochromatographic antibody test for different diagnostic situations2023

    • Author(s)
      Kuramitsu M, Momose H, Uchida Y, Ishitsuka K, Kubota R, Tokunaga M, Utsunomiya A, Umekita K, Hashikura Y, Nosaka K, Koh K-R, Nakamura H, Sagara Y, Sobata R, Satake M, Nagata K, Hasegawa Y, Sasaki D, Hasegawa H, Sato T, Yamano Y, Hiraga K, Tezuka K, Ikebe E, Matsuoka S, Okuma K, Watanabe T, Miura K, Hamaguchi I.
    • Journal Title

      Microbiology Spectrum

      Volume: 11 Issue: 6 Pages: 1-10

    • DOI

      10.1128/spectrum.02078-23

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  • [Journal Article] HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraplegia with sporadic late-onset nemaline myopathy: a case report2023

    • Author(s)
      Matsuura Eiji、Nozuma Satoshi、Shigehisa Ayano、Dozono Mika、Nakamura Tomonori、Tanaka Masakazu、Kubota Ryuji、Hashiguchi Akihiro、Takashima Hiroshi
    • Journal Title

      BMC Musculoskeletal Disorders

      Volume: 24 Issue: 1 Pages: 355-355

    • DOI

      10.1186/s12891-023-06461-3

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Efficacy of L-Arginine Treatment in Patients with HTLV-1-Associated Neurological Disease.2023

    • Author(s)
      Satoshi Nozuma, Eiji Matsuura, Yuichi Tashiro, Ryusei Nagata, Masahiro Ando, Yu Hiramatsu, Yujiro Higuchi, Yusuke Sakiyama, Akihiro Hashiguchi, Kumiko Michizono, Keiko Higashi, Toshio Matsuzaki, Daisuke Kodama, Masakazu Tanaka, Yoshihisa Yamano, Takashi Moritoyo, Ryuji Kubota, Hiroshi Takashima.
    • Journal Title

      Ann Clin Transl Neurol.

      Volume: 10 Issue: 2 Pages: 237-245

    • DOI

      10.1002/acn3.51715

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] High Prevalence of HTLV-1 Carriers Among the Elderly Population in Kagoshima, a Highly Endemic Area in Japan2022

    • Author(s)
      46.Tashiro Y, Matsuura E, Sagara Y, Nozuma S, Kodama D, Tanaka M, Koriyama C, Kubota R, Takashima H.
    • Journal Title

      AIDS Res Hum Retroviruses.

      Volume: 38 Issue: 5 Pages: 363-369

    • DOI

      10.1089/aid.2021.0164

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    • Peer Reviewed
  • [Presentation] HAMの病態と治療2023

    • Author(s)
      久保田龍二
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      第96会日本生化学会大会
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    • Invited
  • [Presentation] Involvement of LacNAc in HTLV-1 cell-to-cell contact infection and the discovery of its inhibitors.2023

    • Author(s)
      兒玉大介、田中正和、松﨑敏男、野妻智嗣、松浦英治、高嶋博、出雲周二、久保田龍二
    • Organizer
      第64回日本神経学会学術大会
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  • [Presentation] ネマリンミオパチー合併を認めたHAM/TSPの一例2023

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      堂園美香、重久彩乃、吉田崇志、野妻智嗣、中村友紀、橋口昭大、松浦英治、久保田龍二、高嶋博
    • Organizer
      第27会日本神経感染症学会学術大会
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      野妻智嗣、堂園美香、吉田崇志、松浦英治、田中正和、兒玉大介、松崎敏男、吉村明子、Pai Shun-Chang、Chen Hung-Jen、Yang Ya-Chien、高嶋博、久保田龍二
    • Organizer
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  • [Presentation] HAM末梢血における自然免疫細胞の検討2023

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      堂園美香、久保田龍二、野妻智嗣、兒玉大介、田中正和、松浦英治、高嶋博
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      田中正和、有島志保、野妻智嗣、松浦英治、高嶋博、三輪正直、久保田龍二
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      第9回日本HTLV-1学会学術集会
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      兒玉大介、田中正和、松崎敏男、野妻智嗣、松浦英治、高嶋博、出雲周二、久保田龍二
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  • [Presentation] Illiopsoas muscle weakness as a key diagnositic marker in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP)2023

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      Matsuura E, Nozuma S, Dozono M, Yoshida Y, Kodama D, Tanaka M, Kubota R, Takashima H
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      World Congress of Neurology 2023
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  • [Presentation] HAM診断に適した髄液中抗HTLV-1抗体検査法2022

    • Author(s)
      児玉大介、田中正和、久保田龍二
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  • [Presentation] 抗HTLV-1抗体髄液検査はCLIA法が適している2022

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      兒玉大介、田中正和、松崎敏男、野妻智嗣、松浦英治、高嶋博、出雲周二、久保田龍二
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  • [Presentation] HTLV-1感染細胞を標的としたHAMでのバイオマーカー探索2022

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      野妻智嗣、松浦英治、堂園美香、田中正和、兒玉大介、松崎敏男、久保田龍二、高嶋博
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  • [Presentation] HAMにおけるPARP活性化を介した神経細胞死の検討2022

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      田中正和、有島志保、三輪正直、野妻智嗣、松浦英治、高嶋博、出雲周二、久保田龍二
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      兒玉大介、田中正和、松崎敏男、野妻智嗣、松浦英治、高嶋博、出雲周二、久保田龍二
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      田中正和、有島志保、野妻智嗣、松浦英治、高嶋博、三輪正直、出雲周二、久保田龍二
    • Organizer
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  • [Patent(Industrial Property Rights)] 国立大学法人鹿児島大学2022

    • Inventor(s)
      兒玉大介、田中正和、久保田龍二、出雲周二
    • Industrial Property Rights Holder
      兒玉大介、田中正和、久保田龍二、出雲周二
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2022
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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