| Project/Area Number |
23K24382
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| Project/Area Number (Other) |
22H03123 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54030:Infectious disease medicine-related
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
金城 雄樹 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20570831)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林崎 浩史 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (50779907)
高塚 翔吾 国立感染症研究所, 真菌部, 主任研究官 (90609398)
高橋 宜聖 国立感染症研究所, 治療薬・ワクチン開発研究センター, センター長 (60311403)
常 彬 国立感染症研究所, 細菌第一部, 主任研究官 (50370961)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 肺炎球菌 / ワクチン / 抗体 / 肺炎 / 糖脂質 / NKT細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
肺炎球菌は肺炎や髄膜炎などの主な原因菌であり、特に乳幼児および65歳以上成人にて問題となるから、ワクチンによる肺炎球菌感染症の予防が重要である。肺炎球菌は約100種類（血清型）に分類され、現在の肺炎球菌ワクチンは有効性が高いものの、対応できない血清型が多く存在することから、幅広い肺炎球菌に対して有効なワクチンの開発が求められている。本研究では、これまでの私達の細菌学的および免疫学的研究から得られた知見をもとに、候補となる新規ワクチンを用いて、抗体産生の持続をもたらす免疫応答の仕組みを解析する。本研究から得られる知見を応用して、有効性の高い肺炎球菌ワクチンの開発に繋げたい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺炎球菌は乳幼児および65歳以上成人を中心に髄膜炎や肺炎を引き起こす。肺炎球菌には100種類以上の血清型が存在しており、現行のポリサッカライドワクチンに含まれない血清型による感染の増加が課題になっている。私達は、菌株間で共通性の高い肺炎球菌タンパク質と糖脂質を用いた新規ワクチンの接種により、濾胞性ヘルパーNKT細胞が誘導され、高親和性抗体の産生の増強および持続をもたらすことにより、優れた感染防御効果をもたらすことを明らかにした。本ワクチンの感染防御効果をもたらす抗体産生の増強および持続において、濾胞性ヘルパーNKT細胞が重要な役割を担うことを見出している。しかし、濾胞性ヘルパーNKT細胞の誘導機構についてはこれまで明らかになっていなかった。私達は、NKT細胞が近傍に存在する細胞から刺激を受けて、濾胞性ヘルパーNKT細胞への分化に必要なエネルギーを獲得することを見出した。本研究成果により、本ワクチンによって誘導される抗体産生の増強および持続をもたらす免疫機構の一端を明らかにし、その研究に関する論文が100年以上の歴史のある国際学術誌に掲載された。
また、濾胞性ヘルパーNKT細胞と相互作用すると考えられる新規細胞Xを同定し、その細胞では特異的なサイトカイン受容体の発現が高いことを見出した。さらに、本ワクチン投与によって誘導される抗原特異的抗体産生の特徴を明らかにするため、タンパク質抗原特異的な胚中心B細胞のB細胞受容体レパトア解析を行い、抗原特異的胚中心B細胞のクローナリティについての興味深い結果を得ることができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新規肺炎球菌タンパク質・糖脂質ワクチンの投与によって誘導される、抗原特異的IgG抗体産生の増強と持続をもたらす免疫機構の解明を目指して研究を行っており、その免疫応答の基盤となる濾胞性ヘルパーNKT細胞の誘導機構を解明したことで、本研究は着実に進展している。また、濾胞性ヘルパーNKT細胞を起点とした抗原特異的IgG抗体産生の増強機構についても、その一端の解明に迫りつつある。今後の解析にて、新規ワクチンによって誘導される抗体産生増強作用の免疫学的機序を明らかにしたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
肺炎球菌タンパク質・糖脂質ワクチンを用いて、抗原特異的抗体産生の増強と持続をもたらす免疫機構の解明を目指して、引き続き解析を行う。
私達はこれまでに濾胞性ヘルパーNKT細胞と相互作用すると考えられる新規細胞Xを同定している。昨年度までの解析結果から、新規細胞Xは特異的なサイトカイン受容体の発現が高いことを見出した。RNAシークエンス解析などの解析から、濾胞性ヘルパーNKT細胞がこの特異的なサイトカインを産生することがわかっているため、このサイトカインが新規細胞Xと濾胞性ヘルパーNKT細胞の相互作用に重要であることが示唆される。そこで、本年度はそのサイトカインのNKT細胞特異的欠損マウスと新規細胞Xに特徴的な因子のレポーターマウス（保有済み）を掛け合わせたマウスを樹立し、そのマウス（NKT細胞特異的サイトカイン欠損下）に肺炎球菌タンパク質・糖脂質ワクチンを投与することで、新規細胞Xの機能獲得における濾胞性ヘルパーNKT細胞由来のサイトカインの重要性を解析する。
また、昨年度までのin vitro解析の成果により新規細胞XはバイスタンダーB細胞に作用することでGC応答を増強している可能性が示唆された。今年度はin vivoでもその機能を有しているかについて上記のレポーター背景NKT細胞特異的サイトカイン欠損マウスを利用して、解析を行う。上記の解析を通して、本ワクチンによって誘導される抗体産生の増強および持続をもたらす免疫機構の一端を明らかにしたい。
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