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膵β細胞増殖を促す肝臓―膵β細胞間神経ネットワークの分子機序の解明

Research Project

Project/Area Number 23K24383
Project/Area Number (Other) 22H03124 (2022-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

今井 淳太  東北大学, 医学系研究科, 准教授 (80431500)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Keywords膵β細胞 / インスリン / 迷走神経
Outline of Research at the Start

インスリン抵抗性は肥満などによって起こる全身でインスリンが効きにくくなる状態のことをさし、糖尿病の原因の一つである。しかし肥満の初期にはすぐに糖尿病になることはなく、インスリンを産生する膵β細胞が増え、多くのインスリンを作ることによって血糖値の上昇を抑える。しかしこの際、膵β細胞がどのようにして全身のインスリン抵抗性状態を知り、増え始めるのかはよくわかっていなかった。これに対して我々は、肝臓から脳を介して膵β細胞に伝わる神経のつながりが膵β細胞増加を促すことにおいて重要であることを明らかにした。本研究ではこの神経のつながりにおける未解明のより詳しい仕組みを明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

インスリン抵抗性は肥満などによって起こる全身でインスリンが効きにくくなる状態のことをさし、糖尿病の原因の一つである。しかし肥満の初期にはすぐに糖尿病になることはなく、インスリンを産生する膵β細胞が増え、多くのインスリンを作ることによって血糖値の上昇を抑える。しかしこの際、膵β細胞がどのようにして全身のインスリン抵抗性状態を知り、増え始めるのかはよくわかっていなかった。これに対して我々は、肝臓から脳を介して膵β細胞に伝わる神経のつながりが膵β細胞増加を促すことにおいて重要であることを明らかにした。本研究ではこの神経のつながりにおける未解明のより詳しい仕組みを明らかにする。具体的には本神経ネットワークにおいて①肝は何を感知するのか(肥満時に肝臓ERK経路活性化が起こるメカニズム)②肝はどういうメカニズムで内臓神経求
心路を刺激するのか(肝臓ERK経路活性化が内臓神経求心路刺激につながるメカニズム)③神経シグナルはどういうメカニズムで膵β細胞の増殖機転を作動させるのか(複数の迷走神経因子が協調して膵β細胞FoxM1経路を活性化する細胞内メカニズム)を明らかにする。①の検討について、炎症性腸疾患モデルにおいて、腸管炎症を特異的に阻害することが知られている抗体を用い、高脂肪食負荷時の腸管炎症を抑制した場合の神経ネットワークの変化を解析し、肝臓ERK 経路を活性化する上流のメカニズムを明らかにすることを目的とした実験を行い、腸管炎症の抑制により神経ネットワークが阻害されβ細胞増加が抑制される結果を得た。また、③の検討について、迷走神経因子による膵β細胞FoxM1経路活性化につながる上流の転写因子を明らかにし、その転写因子について、β細胞特異的ノックアウトマウスを樹立した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

炎症性腸疾患モデルにおいて、腸管炎症を特異的に阻害することが知られている抗体を用い、高脂肪食負荷時の腸管炎症を抑制した場合の神経ネットワークの変化を解析し、肝臓ERK 経路を活性化する上流のメカニズムを明らかにすることを目的とした実験を行い、腸管炎症の抑制により神経ネットワークが阻害され、膵β細胞増殖が抑制される結果を得た。これについては追加解析を経て論文投稿準備中である。また、迷走神経因子による膵β細胞FoxM1経路活性化につながる上流の転写因子を明らかにし、その転写因子について、β細胞特異的ノックアウトマウスを樹立した。すでにそのノックアウトマウスを用いた解析を開始している。これらのことから計画はおおむね順調に進展していると考える。

Strategy for Future Research Activity

FoxM1上流の転写因子のβ細胞特異的ノックアウトマウスに高脂肪食を負荷した際の膵β細胞増殖や糖代謝の解析を行う。
また、肝臓ERK経路活性化が内臓神経求心路を刺激するメカニズムの解明に向け、肝臓ERK経路を活性化する遺伝子導入や高脂肪食による肥満誘導などによって神経ネットワークが刺激されているマウスから脊髄後根神経節を採取し、single cell RNA-Seqを行う。c-fos発現などをマーカーとして、活性化した脊髄後根神経節細胞における遺伝子発現をin silicoで解析し、特異的に発現している受容体や活性化している細胞内経路を探索することで内臓神経活性化が起こるメカニズムを解明する。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (17 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Journal Article (11 results) (of which Peer Reviewed: 11 results,  Open Access: 9 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 4 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] A Multicenter, Open-Label, Single-Arm Trial of the Efficacy and Safety of Empagliflozin Treatment for Refractory Diabetes Mellitus with Insulin Resistance (EMPIRE-01)2024

    • Author(s)
      Hirota Yushi、Kakei Yasumasa、Imai Junta、Katagiri Hideki、Ebihara Ken、Wada Jun、Suzuki Junichi、Urakami Tatsuhiko、Omori Takashi、Ogawa Wataru
    • Journal Title

      Diabetes Therapy

      Volume: 15 Issue: 2 Pages: 533-545

    • DOI

      10.1007/s13300-023-01526-x

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Phagocytosis by macrophages promotes pancreatic β cell mass reduction after parturition in mice2023

    • Author(s)
      Endo Akira、Imai Junta、Izumi Tomohito、Kawana Yohei、Sugawara Hiroto、Kohata Masato、Seike Junro、Kubo Haremaru、Komamura Hiroshi、Sato Toshihiro、Asai Yoichiro、Hosaka Shinichiro、Kodama Shinjiro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Katagiri Hideki
    • Journal Title

      Developmental Cell

      Volume: 58 Issue: 19 Pages: 1819-1829.e5

    • DOI

      10.1016/j.devcel.2023.08.002

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A highly sensitive strategy for monitoring real-time proliferation of targeted cell types in vivo2023

    • Author(s)
      Sugawara Hiroto、Imai Junta、Yamamoto Junpei、Izumi Tomohito、Kawana Yohei、Endo Akira、Kohata Masato、Seike Junro、Kubo Haremaru、Komamura Hiroshi、Munakata Yuichiro、Asai Yoichiro、Hosaka Shinichiro、Sawada Shojiro、Kodama Shinjiro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Katagiri Hideki
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 3253-3253

    • DOI

      10.1038/s41467-023-38897-5

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Inter-organ insulin-leptin signal crosstalk from the liver enhances survival during food shortages2023

    • Author(s)
      Takahashi Kei、Yamada Tetsuya、Hosaka Shinichiro、Kaneko Keizo、Asai Yoichiro、Munakata Yuichiro、Seike Junro、Horiuchi Takahiro、Kodama Shinjiro、Izumi Tomohito、Sawada Shojiro、Hoshikawa Kyoko、Inoue Jun、Masamune Atsushi、Ueno Yoshiyuki、Imai Junta、Katagiri Hideki
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 42 Issue: 5 Pages: 112415-112415

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112415

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A case of fulminant type 1 diabetes and protein C deficiency complicated by deep vein thrombosis2023

    • Author(s)
      Kohata Masato、Kodama Shinjiro、Yaoita Nobuhiro、Hosaka Shinichiro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Yasuda Satoshi、Katagiri Hideki
    • Journal Title

      Journal of Diabetes Investigation

      Volume: 14 Issue: 8 Pages: 1005-1008

    • DOI

      10.1111/jdi.14020

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of islet cell characteristics in humans with type2 diabetes by single‐cell sequencing2022

    • Author(s)
      Imai Junta
    • Journal Title

      Journal of Diabetes Investigation

      Volume: 13 Issue: 10 Pages: 1646-1648

    • DOI

      10.1111/jdi.13833

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Type 1 Diabetes Mellitus Associated with Nivolumab after Second SARS-CoV-2 Vaccination, Japan2022

    • Author(s)
      Sato Toshihiro、Kodama Shinjiro、Kaneko Keizo、Imai Junta、Katagiri Hideki
    • Journal Title

      Emerging Infectious Diseases

      Volume: 28 Issue: 7 Pages: 1518-1520

    • DOI

      10.3201/eid2807.220127

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Roles of FoxM1-driven basal β-cell proliferation in maintenance of β-cell mass and glucose tolerance during adulthood2022

    • Author(s)
      Kohata Masato、Imai Junta、Izumi Tomohito、Yamamoto Junpei、Kawana Yohei、Endo Akira、Sugawara Hiroto、Seike Junro、Kubo Haremaru、Komamura Hiroshi、Sato Toshihiro、Hosaka Shinichiro、Munakata Yuichiro、Asai Yoichiro、Kodama Shinjiro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Katagiri Hideki
    • Journal Title

      Journal of Diabetes Investigation

      Volume: 13 Issue: 10 Pages: 1666-1676

    • DOI

      10.1111/jdi.13846

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Two cases with fulminant type 1 diabetes that developed long after cessation of immune checkpoint inhibitor treatment2022

    • Author(s)
      Hatayama Satoko、Kodama Shinjiro、Kawana Yohei、Otake Sonoko、Sato Daiki、Horiuchi Takahiro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Katagiri Hideki
    • Journal Title

      Journal of Diabetes Investigation

      Volume: 13 Issue: 8 Pages: 1458-1460

    • DOI

      10.1111/jdi.13807

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Insulin-like growth factor-1 levels are associated with high comorbidity of metabolic disorders in obese subjects; a Japanese single-center, retrospective-study2022

    • Author(s)
      Kubo Haremaru、Sawada Shojiro、Satoh Michihiro、Asai Yoichiro、Kodama Shinjiro、Sato Toshihiro、Tomiyama Seitaro、Seike Junro、Takahashi Kei、Kaneko Keizo、Imai Junta、Katagiri Hideki
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 1-9

    • DOI

      10.1038/s41598-022-23521-1

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Insulin allergy manifesting soon after COVID‐19 vaccination (BNT162b2)2022

    • Author(s)
      Komamura Hiroshi、Kawana Yohei、Imai Junta、Katagiri Hideki
    • Journal Title

      Journal of Diabetes Investigation

      Volume: 14 Issue: 3 Pages: 498-499

    • DOI

      10.1111/jdi.13969

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Vagal nerve signal-mediated regulation of pancreatic β cells2023

    • Author(s)
      Junta Imai
    • Organizer
      第100回 日本生理学会記念大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 今後100年を見据えたインスリン治療の未来像2022

    • Author(s)
      今井 淳太
    • Organizer
      第65回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 肥満モデル動物を用いた神経シグナルによる膵β細胞増殖機構の解明2022

    • Author(s)
      今井 淳太
    • Organizer
      第35回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 肝臓からの代謝情報内受容を介した膵β細胞制御による糖代謝恒常性維持機構2022

    • Author(s)
      今井 淳太
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科 糖尿病代謝・内分泌内科学分野

    • URL

      http://www.diabetes.med.tohoku.ac.jp/

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科 糖尿病代謝内科学分野

    • URL

      http://www.diabetes.med.tohoku.ac.jp/

    • Related Report
      2022 Annual Research Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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