| Project/Area Number |
23K24390
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| Project/Area Number (Other) |
22H03131 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
Matsumoto Michihiro 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, 分子代謝制御研究部長 (90467663)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 2型糖尿病 / グルカゴン / メチル化酵素 / 肝糖新生 / MASLD/MASH / 肝細胞がん / GCN5 / がん抑制遺伝子産物p53 / 肝細胞癌 / 遺伝子転写 / ２型糖尿病 / 癌抑制分子 |
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| Outline of Research at the Start |
先行研究から、メチル化酵素SETXの遺伝子発現はグルカゴンにより誘導されること、肝臓特異的なSETXの欠損による肝糖新生系酵素の遺伝子発現の抑制はアセチル化酵素GCN5の機能抑制を介すること、また肝がん形成の抑制は癌抑制遺伝子産物p53の活性化を介することが示唆された。SETXは慢性的なグルカゴンシグナルの亢進により活性化され、肝糖新生を活性化すると共に、肝がん形成も促進する可能性がある。本研究では、こうした可能性を検証し分子メカニズムを明らかにする。またSETXの欠損による肝がんの治療の可能性も合わせて検証する。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we show that hepatic methyltransferase SETX is induced in response to glucagon/cAMP, activated via PKA-mediated phosphorylation, induces gluconeogenic gene expression, and increases blood glucose levels through activation of hepatic gluconeogenesis. SETX is also shown to inactivate the tumor suppressor gene product p53 through methylation, thereby promoting liver carcinogenesis. Inhibition of this enzyme in hepatocytes is found to improve hyperglycemia in diabetic mice and suppress metapolitically or chemically induced hepatocellular carcinoma, suggesting that this enzyme is a potential therapeutic target for both diseases.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
メチル化酵素SETXがcAMP応答性に機能すること、アセチル化酵素GCN5と癌抑制遺伝子産物ｐ53がその基質であることを初めて明らかにした。また本酵素が肝糖新生と肝発がんの促進因子であり、その肝臓特異的な抑制は、糖尿病の高血糖を改善すると共に肝発がんを抑制することを示し、本酵素が両疾患の治療標的となることも明らかにした。本酵素は広汎な組織に発現していることから、様々ながんに共通の創薬標的となる可能性があり、今後の検証が必要と思われた。
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