| Project/Area Number |
23K24399
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| Project/Area Number (Other) |
22H03140 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
永橋 昌幸 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (30743918)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥田 修二郎 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00512310)
盛本 浩二 甲子園大学, 栄養学部, 教授 (00599996)
張 宗哲 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 特別研究員 (00774853)
阿部 学 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (10334674)
三好 康雄 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (50283784)
大村谷 昌樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60398229)
PRADIPTA AMBARA 東京工業大学, 物質理工学院, 助教 (90631648)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
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| Keywords | スフィンゴシン-1-リン酸 / 乳癌 / 治療 / ドラッグデリバリーシステム / 脂質メディエーター / スフィンゴシン－1－リン酸 / ドラッグデリバリー / 薬剤耐性 / マウスモデル / 創薬 |
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| Outline of Research at the Start |
乳癌の脳転移や胸腹膜播種は薬剤が到達しにくく難治である。脂質メディエーターであるスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）は癌の増殖・転移に関わり、その阻害薬は脳や胸腹膜へ移行がよく抗癌作用が期待されるが、免疫抑制等の副作用のため臨床応用に至っていない。研究代表者は「新規ドラッグデリバリーシステム（DDS）を用いて癌特異的にS1Pシグナルを阻害できれば、副作用を抑え、全く新しい治療が可能となる」と仮説を立て本研究を企画した。本研究において癌特異的S1P標的治療薬を創出し、腫瘍特異的にS1Pシグナルを阻害することによる抗癌作用とメカニズムを解明し、新治療開発へ向けた研究基盤を確立することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は研究課題A～Eに取り組んできた。研究課題Ａでは、乳癌患者の血液検体（血漿）を凍結保存し、S1Pやセラミドを含めたスフィンゴリン脂質を質量分析装置により包括的に定量するリピドミクス解析を行い、臨床データと合わせた解析を行った。凍結組織検体を用いて次世代シークエンサーによるエキソームシークエンスおよびRNAシークエンスを行い、スフィンゴリン脂質の代謝や情報伝達経路に関わる遺伝子群の発現状況を網羅的に解析中である。研究課題Ｂでは、細胞実験による新規薬剤の効果検証を行っている。新規開発したDDS付加S1P標的治療薬（FTY720プロドラッグ）について、各種癌細胞株および正常細胞株において細胞実験を行い、MTTアッセイによりIC50を評価した。FTYプロドラッグは乳癌細胞株に効果を示し、正常乳腺由来細胞株では増殖抑制を示さず、保護作用が見られた。研究課題Cではマウス乳癌細胞株をマウスに同種移植し、FTYプロドラッグの効果および血中、腫瘍内濃度を質量分析装置で解析した。研究課題Ｄでは、オルガノイドおよびPDXマウスモデルを用いてFTY720プロドラッグの効果を検証した。研究課題Ｅでは条件付KOマウスモデルと新規薬剤モデルとの比較による局所的S1P抑制による抗癌作用メカニズムの解明を目指しており、条件付きKOマウスの作製を引き続き進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画に従って、順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
2024年度は特に研究課題C、Dに注力し、生体内でのFTY720プロドラッグの効果と副作用を検証する。またこれまでに行ってきた研究課題A、Bの内容を整理し、研究を総括して論文化を進めていく。研究課題Eでは引き続き条件付きKOマウスの作製を進め、実験を行っていく。
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