| Project/Area Number |
23K24411
|
|---|
| Project/Area Number (Other) |
22H03152 (2022-2023)
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
|
|---|
| Research Institution | Jichi Medical University |
|---|
Principal Investigator |
SATA NAOHIRO 自治医科大学, 医学部, 教授 (20261977)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北山 丈二 自治医科大学, 医学部, 教授 (20251308)
山口 博紀 自治医科大学, 医学部, 教授 (20376445)
倉科 憲太郎 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70382900)
宮戸 秀世 自治医科大学, 医学部, 准教授 (90813163)
金丸 理人 自治医科大学, 医学部, 助教 (10625544)
井上 賢之 自治医科大学, 医学部, 講師 (80375279)
園田 洋史 自治医科大学, 医学部, 講師 (80770205)
佐田友 藍 自治医科大学, 医学部, 助教 (40528585)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
|
| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
|
|---|
| Keywords | 糖尿病合併癌 / 好中球細胞外トラップ / 腫瘍関連マクロファージ / 腫瘍浸潤リンパ球 / 多重免疫染色 / メトホルミン / 肝転移 / 腹膜播種 / 糖尿病 / 大腸癌 / 大腸発がん / PAD inhibitor / DNAse / 膵癌 / 転移 / 発がん / 胃癌 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
糖尿病は様々ながんの罹患リスクであり、患者予後にも影響を与える。糖尿病は好中球細胞外トラップ(NETs)を形成しやすい。NETsにはがんの転移を促進する作用があるが、これが糖尿病患者における発癌や転移の病態にどのように関与しているか？については不明である。そこで、本研究では、糖尿病モデルマウスとヒト消化器癌組織を用いて、糖尿病を有する個体におけるNETsの亢進状態が発癌と進展のプロセスにどのような影響を与えているのか？また、抗糖尿病薬がこの現象に如何なる影響を与えているのか？を明らかにし、糖尿病患者における消化器がんの予防と治療における新たな対策法を見出すことを目指す。
|
| Outline of Final Research Achievements |
Neutrophils derived from ob/ob mice exhibited significantly enhanced formation of NETs, which facilitated preferential adhesion of YTN16 and markedly promoted their migration. In vivo inoculation of YTN16 significantly increased peritoneal and hepatic metastases in ob/ob mice.these effects were effectively suppressed by daily administration of DNase I or PAD4 inhibitor GSK484. Multiplex immunohistochemistry of human colorectal cancer specimens revealed that NETs were significantly less abundant in patients treated with metformin, whereas CD3(+) and CD8(+) T cell densities were significantly higher. Spatial analysis further demonstrated that CD8(+) T cells were excluded from NET-rich regions and preferentially accumulated in NET-poor areas. These findings suggest that excessive NET formation in diabetic conditions promotes tumor metastases, while metformin and NET-targeting strategies may offer therapeutic benefit by modulating the tumor immunemicroenvironment.
|
| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
抗糖尿病薬メトホルミンの抗腫瘍効果の分子機構は未だ十分には解明されていない。本研究では、糖尿病マウスモデルにてNETsの抑制が、肝転移、腹膜転移を抑制する事実を見出した。また、ヒト大腸がん切除標本によりメトホルミンの服用が、NETsを減少し免疫学的微小環境を改善することで予後を改善していることを示唆する知見を得た。糖尿病合併癌患者は、他の患者群とは異なる生物学的特性を示すことが多く、その患者数は今後も増加が予測される。本研究の成果は、こうした患者群に対する新たな予防・治療戦略の構築する上で基盤となり、社会的にも高い意義を有する。
|
