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Understanding the molecular mechanism of aortic valve calcification at the single-cell level

Research Project

Project/Area Number 23K24418
Project/Area Number (Other) 22H03159 (2022-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 55030:Cardiovascular surgery-related
Research InstitutionEhime University

Principal Investigator

坂上 倫久  愛媛大学, 医学系研究科, 講師(特定教員) (20709266)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高橋 宏隆  愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 准教授 (70432804)
青野 潤  愛媛大学, 医学部附属病院, 医員 (70512169)
倉田 美恵  愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 講師 (80423440)
泉谷 裕則  愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (90419200)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Keywords心血管系 / 大動脈弁 / 骨芽細胞 / 心臓 / 石灰化 / 間質細胞 / トランスクリプトミクス / 血管内皮細胞 / 心血管 / 弁膜症 / シングルセル / トランスレーショナルリサーチ
Outline of Research at the Start

心血管系は全身に酸素や栄養を供給するための駆動源であるが、大動脈弁はその心血管系の恒常性維持にとって重要な役割を担っている。しかし、大動脈弁間質において異所性に分化した骨芽細胞によるカルシウム沈着が起こると、弁が狭窄し心不全のリスクが増大する。本研究では、大動脈弁組織において出現する骨芽細胞の分化シグナルカスケードを明らかにし、またその骨芽細胞の起源となる細胞の特性を明らかにすることで、大動脈弁狭窄症発症の分子メカニズムの全容を解明する。

Outline of Annual Research Achievements

動脈硬化関連疾患の一つとして知られる大動脈弁狭窄症は、大動脈弁組織に石灰化が生じることが特徴である。正常弁では、大動脈弁間質に大動脈弁間質細胞が局在しており、その弁尖組織全体は弁内皮細胞によって被覆されることで大動脈弁間質の恒常性が維持されている。これまでの先行研究から、大動脈弁狭窄症は弁間質細胞を起源とした骨芽細胞への分化が重要であると報告されており、骨芽細部への分化制御シグナルを解明することは大動脈弁石灰化の予防治療法の開発へとつながると考えられている。本研究ではその大動脈弁間質細胞から骨芽細胞へと分化する分化系譜をシングルセルレベルで理解することを目的としている。今年度では、トランスクリプトーム解析から骨芽細胞への分化を制御するための新たな遺伝子を特定した。この遺伝子は弁間質細胞の細胞骨格を制御する遺伝子であり、大動脈弁組織における役割については不明であった。In vitro系の実験において、弁間質細胞から骨芽細胞へと分化させるアッセイにおいて本遺伝子を発現抑制すると、骨芽細胞への分化が有意に抑制された。また、この遺伝子は正常大動脈弁組織では発現がほとんど認められず、石灰化などの病態が進行した大動脈弁組織において高発現が認められることから、大動脈弁狭窄症発症に重要な役割を果たすものと考えられる。またアクチン骨格を制御する遺伝子の他に、石灰化大動脈弁組織のカルシウム沈着部位近傍に存在する病態関連細胞やそれらの細胞が発現する遺伝子発現プロファイルも新しく特定できており、これらの細胞が出現する分化系譜についても現在詳しく解析を進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

組織の空間的情報と連動したトランスクリプトミクスデータを取得できており、本研究の目的であるシングルセルレベルでの大動脈弁石灰化機構のメカニズム解明へと着実に研究が進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

大動脈弁石灰化機構について、マウス大動脈弁石灰化モデルを用いてin vivoでの解析を進める予定としている。これまでのトランスクリプトミクスによって得られた膨大な遺伝子発現データに基づいて、石灰化を誘導する細胞種の特定とその機能解析を引き続き実施する。解析にはこれまでと同様マウスモデルと大動脈弁間質細胞を用いたin vitro osteoblast differentiation assayを用いて、大動脈弁石灰化機構の全容を明らかにする予定である。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Bioprosthetic Valve Deterioration: Accumulation of Circulating Proteins and Macrophages in the Valve Interstitium2023

    • Author(s)
      Sakaue Tomohisa、Koyama Tadaaki、Nakamura Yoshitsugu、Okamoto Keitaro、Kawashima Takayuki、Umeno Tadashi、Nakayama Yasuhide、Miyamoto Shinji、Shikata Fumiaki、Hamaguchi Mika、Aono Jun、Kurata Mie、Namiguchi Kenji、Uchita Shunji、Masumoto Junya、Yamaguchi Osamu、Higashiyama Shigeki、Izutani Hironori
    • Journal Title

      JACC: Basic to Translational Science

      Volume: 8 Issue: 7 Pages: 862-880

    • DOI

      10.1016/j.jacbts.2023.01.003

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Reply2023

    • Author(s)
      Sakaue Tomohisa、Izutani Hironori
    • Journal Title

      JACC: Basic to Translational Science

      Volume: 8 Issue: 11 Pages: 1476-1476

    • DOI

      10.1016/j.jacbts.2023.09.009

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 大動脈弁石灰化における valve interstitial cells の役割2023

    • Author(s)
      坂上倫久、菅野果歩、浪口謙治、黒部裕嗣、福西琢真、薦田宗則、西村 隆、泉谷裕則
    • Organizer
      第53回日本心臓血管外科学会学術総会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 心血管代謝の最先端研究2023

    • Author(s)
      坂上倫久
    • Organizer
      第43回日本静脈学会総会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 心血管代謝を制御するタンパク質翻訳後 修飾シグナル2023

    • Author(s)
      坂上倫久
    • Organizer
      第28回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 大動脈弁石灰化に寄与する弁間質細胞の特性解析2022

    • Author(s)
      坂上倫久, 菅野 果歩, 濱口 美香, 浪口 謙治, 青野 潤, 倉田 美恵, 増本 純也, 東山 繁樹, 泉谷 裕則
    • Organizer
      第51回日本心脈管作動物質学会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Impella挿入後の大動脈弁尖の病理学的検討2022

    • Author(s)
      倉田美恵、三好徹、東晴彦、坂上倫久、井上勝次、西村隆、池田俊太郎、泉谷裕則、山口修、増本純也
    • Organizer
      第27回日本血管病理研究会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Impellaを要した重症心不全症例において病理学的に大動脈弁尖の評価を行った3症例の検討2022

    • Author(s)
      三好 徹、東 晴彦、坂上倫久、倉田美恵、井上勝次、西村 隆、 池田俊太郎、泉谷裕則、山口 修"
    • Organizer
      第60回日本人工臓器学会大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 心臓手術後に起こる癒着形成のメカニズム2022

    • Author(s)
      坂上倫久、浪口謙治、岡﨑幹生、菅野果歩、薦田悠平、倉田美恵、 太田教隆、黒部裕嗣、西村 隆、薦田宗則、檜垣知秀、 八杉 巧、増本純也、泉谷裕則"
    • Organizer
      日本医工学治療学会第38回学術大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Angiogenesis is required for fibrosis in the pericardial cavity2022

    • Author(s)
      Sakaue T,Kenji Namiguchi, Mikio Okazaki, Kaho Kanno, Yuhei Komoda, Fumiaki Shikata, Mie Kurata, Noritaka Ota, Yoshiaki Kubota, Hirotsugu Kurobe, Takashi Nishimura, Junya Masumoto, Shigeki Higashiyama, Hironori Izutani
    • Organizer
      22nd International Vascular Biology Meeting
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 愛媛大学大学院医学系研究科心臓血管・呼吸器外科学HP

    • URL

      https://www.m.ehime-u.ac.jp/school/surgery2/

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Remarks] 愛媛大学大学院医学系研究科 心臓血管・呼吸器外科学ホームページ

    • URL

      https://www.m.ehime-u.ac.jp/school/surgery2/

    • Related Report
      2022 Annual Research Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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