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Analysis of PTPN3-CACNA1G-TK phosphorylation pathway in lung NET

Research Project

Project/Area Number 23K24422
Project/Area Number (Other) 22H03163 (2022-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

大西 秀哉  九州大学, 大学病院, 特任教授 (30553276)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 片野 光男  福岡女学院看護大学, 看護学部, 教授 (10145203)
中村 雅史  九州大学, 医学研究院, 教授 (30372741)
中村 勝也  九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (60585743)
大薗 慶吾  九州大学, 大学病院, 助教 (60912847)
緒方 久修  九州大学, 大学病院, 特任准教授 (70432945)
中島 欽一  九州大学, 医学研究院, 教授 (80302892)
山崎 章生  九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80404440)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
KeywordsPTPN3 / 肺NET / CACNA1G / リン酸化経路 / チロシンキナーゼ / 癌微小環境 / 抗腫瘍効果 / 新規治療法開発 / C4orf3 / 癌治療法開発 / 増殖能 / 浸潤能 / 癌治療開発 / 遊走能
Outline of Research at the Start

我々が先の研究で新たに見出した、肺神経内分泌腫瘍(肺NET)に存在するprotein tyrosine phosphatase non-receptor type 3(PTPN3)ーカルシウムイオンチャネル:calcium voltage-gated channel subunit alpha 1G (CACNA1G)ーチロシンキナーゼ(TK)リン酸化経路(PTPN3-CACNA1G-TKリン酸化経路)の解析を行い、肺NETの病態解析を行うとともに、新規治療法を開発する。

Outline of Annual Research Achievements

Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 3 (PTPN3)発現が癌微小環境である低酸素環境とも連関を示すことが最近のトピックスとして明らかとなってきた。我々の研究を通じて、肺NETで低酸素環境下の悪性形質誘導に関与することが示唆される分子のひとつであるChromosome 4 Open Reading Frame 3(C4orf3)発現が、肺NET細胞においてPTPN3抑制により発現変化することが分かってきた。さらに、C4orf3がPTPN3/CACNA1G/TKリン酸化経路にも影響を及ぼす結果も得られてきた。そこで、本年度はまずC4orf3分子の肺NETにおける生物学的意義を評価をすることとした。まずC4orf3の低酸素環境における発現をwestern blotで検証した。調べた3細胞株共に、低酸素環境でC4orf3発現が亢進することが分かった。続いて、C4orf3分子の癌悪性形質誘導への関与を検証した。C4orf3発現はsiRNAを用いて抑制した。C4orf3を抑制すると、増殖、遊走、浸潤が有意に低下することが分かった。増殖については、免疫不全マウスへの皮下移植(異種移植の系)でも同様にC4orf3抑制により腫瘍径は低下した。その原因について解析を進めた結果、増殖抑制には細胞周期関連分子の発現抑制が関与していること、遊走・浸潤の抑制にはEndothelial Mesenchymal Transition(EMT)が関与していることが分かった。低酸素環境でC4orf3の発現を亢進させる責任因子としては現在、hypoxia inducible factor 1-alpha(HIF-1alpha)との連関解析を行っているところである。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

C4orf3の同定に時間を要したが、siRNAを用いた細胞形質変化の解析は、予定通り実施でき、C4orf3を抑制すると、増殖、遊走、浸潤が有意に低下するという結果が得られてきた。

Strategy for Future Research Activity

肺NETで低酸素環境下の悪性形質誘導に関与することが示唆される分子のひとつであるChromosome 4 Open Reading Frame 3(C4orf3)が、がん微小環境である低酸素環境およびPTPN3/CACNA1G/TKリン酸化経路で重要な役割を果たすとする実験結果が得られてきており、今後は、C4orf3が肺NETにおける新規癌治療標的としてのシーズとなるかを検証したい。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (48 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (12 results) (of which Peer Reviewed: 12 results,  Open Access: 3 results) Presentation (35 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] C4orf47 contributes to the dormancy of pancreatic cancer under hypoxic condition.2023

    • Author(s)
      Nagao S, Onishi H, Kawamoto M, Masuda S, Na L, Morisaki S, Iwamoto N, Yamada Y, Koga S, Ichimiya S, Nakayama K, Imaizumi A, Nakashima K, Oda Y, Nakamura M
    • Journal Title

      J Cancer

      Volume: 14(2) Issue: 2 Pages: 306-317

    • DOI

      10.7150/jca.78993

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    • Author(s)
      Na L, Masuda S, Nagao S, Morisaki S, Iwamoto N, Sakanashi K, Onishi H
    • Journal Title

      Anticancer Res

      Volume: 43(5) Issue: 5 Pages: 1925-1932

    • DOI

      10.21873/anticanres.16352

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      Na L, Onishi H, Morisaki S, Ichimiya S, Yamada Y, Masuda S, Nagao S, Koga S, Nakayama K, Imaizumi A, Oda Y, Nakamura M
    • Journal Title

      Anticancer Res

      Volume: 43(7) Issue: 7 Pages: 2909-2922

    • DOI

      10.21873/anticanres.16462

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      Iwamoto N, Onishi H, Masuda S, Imaizumi A, Sakanashi K, Morisaki S, Nagao S, Koga S, Ozono K, Umebayashi M, Morisaki T, Nakamura M
    • Journal Title

      J Cancer Res Clin Oncol

      Volume: 149(16) Issue: 16 Pages: 14619-14630

    • DOI

      10.1007/s00432-023-05250-8

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    • Journal Title

      Front. Immunol

      Volume: 14 Pages: 1223331-1223331

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1223331

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      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 19636-19636

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      Volume: in press Issue: 5 Pages: 1498-1514

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      Volume: 22 Issue: 1 Pages: 9-19

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      Onishi H, Iwamoto N, Sakanashi K, Koga S, Oyama Y, Yanai K, Nakamura K, Nagai S, Fujimura A, Nakayama K, Ozono K, Yamasaki A
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      Volume: 42 Issue: 6 Pages: 2869-2874

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    • Author(s)
      古賀智子、大西秀哉、岩本直也、長尾晋次郎、那琳、益田昌吾、西山憲一、小島雅之、中村雅史
    • Organizer
      第122回日本外科学会定期学術集会
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    • Author(s)
      岩本直也、大西秀哉、長尾晋次郞、古賀智子、梅林雅代、森崎隆、中村雅史
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      長尾晋次郎、大西秀哉、岩本直也、古賀智子、川元真、中村雅史
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      第122回日本外科学会定期学術集会
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      目井孝典、野口浩司、倉治竜太郎、佐藤優、加来啓三、岡部安博、大西秀哉、中村雅史
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  • [Presentation] 低酸素環境で発現・活性化が亢進するシグナル系、新規分子を標的とした胸部悪性腫瘍に対する新規治療法開発2022

    • Author(s)
      中村勝也、大西秀哉、古賀智子、永井俊太郎、山崎章生、大薗慶吾、内山明彦、中村雅史
    • Organizer
      第122回日本外科学会定期学術集会
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  • [Remarks] 九州大学大学院医学研究院 先端医療医学部門 腫瘍制御学分野ホームページ

    • URL

      http://www.tumor.med.kyushu-u.ac.jp/

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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