Elucidation of Mechanisms of Innate Immune Suppression in Critical Illness and Optimization of Immunomodulatory Therapy
| Project/Area Number |
23K24425
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| Project/Area Number (Other) |
22H03166 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55050:Anesthesiology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
内田 寛治 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60302709)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土井 研人 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80505892)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2025: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
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| Keywords | 重症感染症 / 虚血再灌流障害 / 一次免疫機能 / 生体防御 / 免疫賦活 / 重症感染 / 敗血症 / 虚血再灌流 / リモデリング / 免疫抑制 |
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| Outline of Research at the Start |
敗血症、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は死亡率の高い病態ですが、この時の白血球の外敵に対抗する能力は、これまでの認識と異なり、低下している可能性があります。この研究では、免疫細胞の生体防御機能を実際に測定し、変化を生じている理由を明らかにすることを目指します。
さらに、機能低下が明らかとなった場合は、免疫機能を強めることが知られているサイトカインなどを治療的に用いて、その効果を検証します。治療薬の必要量と、適切な投与のタイミングがいつかを、明らかにしたいと考えています。
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| Outline of Annual Research Achievements |
疾患動物モデルとして、重症感染症・虚血再環流を作成した。重症感染症モデルは、C57/BL6マウスに対する回盲部結紮穿孔 （23G針による２箇所の穿孔）で引き起こした腹腔内感染症による中等度敗血症モデルを作成した。このモデルでは、術後7日間の生存率90%以上で、術後2日後より飲水、摂食が可能となる。しかしこの間、肺組織中には好中球、単球が集簇し、術後回復期にあっても、肺は引き続き免疫的にはリモデリング期であり、肺の生体防御機能は術前とは明らかに異なっていることが示唆されている。さらに、肺組織のmRNA発現量は、CCL2, CXCL1, TNFalpha, IL-6いずれも、術後4日目にかけて経時的に有意に低下していた。術後4日目の肺を経気管的にリポポリサッカライドを投与することで刺激すると、健常マウスでは、通常激しい炎症を起こし、肺内の炎症性サイトカインの発現量が増加するが、このモデルでは、CCL2, CXCL1, IL-6はほぼ無反応で、免疫的な反応が抑制されていることが明らかになった。
虚血再灌流モデルは、同じくC57/BL6マウスを全身麻酔下で上腸管膜動脈の大動脈起始部を動脈瘤クリップで一定時間クランプして、その後開放するモデルを採用した。虚血時間を検討し、15分間のクランプ時間では術後早期の生存率は80％程度であり、このモデルで今後の評価を行った。術後３日目に、肺胞マクロファージを採取し、リポポリサッカライドで刺激したところ、TNFalpha, CCL2, CXCL1, IL-6, IL-10のmRNA発現量がコントロールマウス同様上昇し、むしろ強い反応も認められた
重症敗血症と、虚血再灌流モデルとでは、遠隔臓器に与える免疫学的シグナルが異なることが想定され、それが、二つの動物モデルでの肺の免疫的反応性の違いに影響していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画していた二つの動物モデルは安定的に作成することができており、各種の免疫機能の測定ができている。細胞機能の測定では、タイムラプス撮影機能を持つ培養器の不具合があり、修理に時間を要したが、年度内に利用ができるようになった。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き動物モデルの肺組織、血液中の白血球機能の測定を実施しつつ、機能を賦活させるサイトカインを決定して投与効果を見る。また、臨床検体の収集に向けて、対象疾患を絞り込む予定である。
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Report
(1 results)
Research Products
(13 results)
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[Journal Article] oles of CSF2 as a modulator of inflammation during retinal degeneration2023
Author(s)
Saita, K., Moriuchi, Y., Iwagawa, T., Aihara, M., Takai, Y., Uchida, K., Watanabe, S.
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Journal Title
Cytokine
Volume: 597
Pages: 427-436
DOI
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Peer Reviewed
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