| Project/Area Number |
23K24425
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| Project/Area Number (Other) |
22H03166 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55050:Anesthesiology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
内田 寛治 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60302709)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土井 研人 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80505892)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,160,000 (Direct Cost: ¥13,200,000、Indirect Cost: ¥3,960,000)
Fiscal Year 2025: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
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| Keywords | 重症感染症 / 虚血再灌流障害 / 一次免疫機能 / 生体防御 / 免疫賦活 / 重症感染 / 敗血症 / 虚血再灌流 / リモデリング / 免疫抑制 |
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| Outline of Research at the Start |
敗血症、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）は死亡率の高い病態ですが、この時の白血球の外敵に対抗する能力は、これまでの認識と異なり、低下している可能性があります。この研究では、免疫細胞の生体防御機能を実際に測定し、変化を生じている理由を明らかにすることを目指します。
さらに、機能低下が明らかとなった場合は、免疫機能を強めることが知られているサイトカインなどを治療的に用いて、その効果を検証します。治療薬の必要量と、適切な投与のタイミングがいつかを、明らかにしたいと考えています。
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| Outline of Annual Research Achievements |
重症感染症・虚血再環流モデルを検討した。腹腔内重症感染症モデルは、C57/BL6マウスに対する回盲部結紮穿孔 （23G針による２箇所の穿孔）で引き起こした腹腔内感染症による中等度敗血症モデルを作成した。肺の生体防御能を検討するため、肺内へのLPS投与、あるいは肺から抽出した単球のLPS刺激反応性を検討した。術後4日目の肺を経気管的にリポポリサッカライドを投与することで刺激すると、健常マウスでは、通常激しい炎症を起こし、肺内の炎症性サイトカインの発現量が増加する。病理学的所見は、敗血症モデルの方が、健常マウスと比較して、白血球の肺胞内集簇が増加し、肺内への蛋白漏出が有意に増加する、より強い肺胞ダメージを示し、敗血症先行マウスの方が肺傷害が強いとする既報と同様であったが、一方、肺組織のCCL2, CXCL1, IL-6のmRNAはほぼ無反応で、免疫的な反応が抑制されていることが明らかになった。肺組織から酵素消化して抽出した単球の培養液中でのLPS刺激に対する反応も同様であった。回盲部結紮穿孔手術を実施した後に、インターフェロンβを投与すると、臨床的な回復が早まり、肺の免疫的反応性も復活した。
虚血再灌流モデルは、同じくC57/BL6マウスを全身麻酔下で上腸管膜動脈の大動脈起始部を動脈瘤クリップで15分クランプするモデルを検討した。術後３日目に、肺胞マクロファージを採取し、リポポリサッカライドで刺激したところ、TNFalpha, CCL2, CXCL1, IL-6, IL-10のmRNA発現量がコントロールマウス同様上昇し、むしろ強い反応も認められた。虚血再灌流モデルでは、肺内の免疫担当細胞は、抑制よりもむしろプライミングされている可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
計画していた二つの動物モデルは安定的に作成し、治療的有効性を示すサイトカインも見出しつつある。動物モデルでのバイオマーカの同定に今しばらくの時間がかかると思われ、臨床データの採取開始が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
敗血症モデルを中心に、白血球機能の賦活を起こすサイトカインの具体的効果メカニズムを、in vivo, in vitroで検討する。今年度中に、感染性疾患の術後患者を対象に、臨床検体採取に向けた各種手続きを完了させて検体採取を開始する予定である。
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