| Project/Area Number |
23K24443
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| Project/Area Number (Other) |
22H03184 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56010:Neurosurgery-related
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| Research Institution | National Hospital Organization Nagoya Medical Center (2024)
Nagoya University (2022-2023) |
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Principal Investigator |
前澤 聡 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, 脳神経外科医長 (90566960)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
Bagarinao E. 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 准教授 (00443218)
臼井 直敬 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (00470162)
齋藤 竜太 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10400243)
藤原 幸一 名古屋大学, 工学研究科, 准教授 (10642514)
坪井 崇 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (50772266)
夏目 淳 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (60422771)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥15,860,000 (Direct Cost: ¥12,200,000、Indirect Cost: ¥3,660,000)
Fiscal Year 2026: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2025: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
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| Keywords | コネクトーム解析 / ニューロモデュレーション / シミュレーション / てんかん / 不随意運動症 / コネクトーム / 定位機能外科手術 / 視床 / 健常者コホート / 本態性振戦 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究の概要は、定位的機能外科手術によるニューロモデュレーションがパーキンソン病、本態性振戦で有効性が認知され、更にてんかんや精神神経疾患、認知症への適応拡大に向けて期待されている背景において、治療の標的部位選択やモダリティの最適化への非侵襲的術前評価アルゴリズムを、特に安静時機能的MRIに代表される脳神経回路(コネクトーム)解析を利用して開発し、この様な技術に基づいたコネクトーム基盤型定位機能外科手術を確立を目指す研究である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究の目的は、定位的機能外科治療のための標的部位の選択やモダリティの最適化のための非侵襲的術前評価アルゴリズムを、安静時機能的MRIをはじめとするコネクトーム解析で構築し、新規のコネクトーム基盤型定位機能外科手術の確立を目指す。
phase1（基盤相）として、てんかんに対する脳深部刺激治療(DBS)の標的部位となる視床前核(ANT)、正中中心核(CM)のコネクトーム的特徴を安静時fMRIのFCOR(functional connectivity overlap ratio)解析を使って健常人120人で検討した。ANTは認知ネットワークと強い結合性を示し、加齢変化が少ない一方、CMは非特殊的である事が分かった。ついでてんかん患者のデータを解析し、前頭葉てんかん（FLE）及び、側頭葉てんかん患者（TLE）では、CMと各脳内ネットワークとの関係は健常者と差がないが、ANTでは有意な変化を示す事がわかった。FLEではANTとの結合性は全体的に低下しているが、TLEでは、唯一、ANTとDMNの結合性は高値を示し、ANT-DBSの効果機序に関連する可能性を示唆した。脳磁図を使った内側側頭葉てんかん患者での検討では、ANT核はspike前で安静時と比べてDMNとの結合性が広範に低下している事に対して、CM核とDMN間の結合性に特徴的な変化は見られなかった。
phase2（臨床相）においては、定位的頭蓋内脳波検査（SEEG）での実証実験の準備を進めている。SEEGの臨床結果をまとめ、その有用性と本邦における課題を報告した。視床内に電極を置き発作における役割を調査する臨床特定研究の手続きを進め、承認は間近である。また、本態性振戦に対する超音波集束治療（FUS）の臨床成績を報告し、解剖構造識別ソフトウエアを使った解剖構造と術後成績の相関についての研究を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Phase1（基盤相）の中核となるFCORを使ったコネクトーム解析は、てんかんにおける視床前核(ANT)と正中中心核(CM)、本態性振戦における視床中間腹側核(Vim)において、健常者、並びに患者のデータを使って、順調に解析が進んでいる。これらの視床亜核の特徴と、各病態における役割について理解が進んだ。これらの結果は学会で度々報告し、論文化も進んでいる。本態性振戦に対しても、FCORを使った視床内での解析を進める事ができ、視床内で疾患におけるコネクターハブの役割を見出す事ができた。病態の高次脳機能の低下や振戦の悪化に伴って、変化するという結果を発見し、これも論文化している。
Phase2（臨床相）では、てんかんにおいてANT-DBSが2023年末に薬事承認、および保険収載される様になり、我々も名古屋大学にて実際にその手術を開始した。てんかん領域に定位手術の適応が拡大した事により、視床に対する電極の刺入が安全である事の理解が高まり、SEEGを使った特定臨床研究計画にも拍車がかかった。準備が進んで承認が間近となっている。現在までの臨床データの整理も進めており、SEEGの電極精度や臨床成績に関する原著論文や総説の作成、また定位的凝固術やネットワーク的アプローチ（ホドロジー）の臨床論文を報告している。また、本態性振戦ではFUSにおける凝固巣と解剖学的構造、そして臨床成績に関する検討が、60名以上の患者データで進んでおり、我々の仮説を裏付ける様な結果が出始めている。また本態性振戦患者における高次脳機能と脳内ネットワークの検討も行っており、振戦患者が健常者と比べて低下している高次脳機能項目があること、その原因としてネットワーク変化が考えられる事を仮説とした検討が順調に進んでいる。以上より、現段階で本研究はおおむね順調に進展していると考えた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後もphase 1（基盤相）を継続しつつ、とphase2（臨床相）の研究を更に進める。
Phase 1では、昨年度に引き続いて、機能的外科手術の術前の脳神経回路データを収集する。焦点性てんかん、本態性振戦（ET）において、更に拡充してそれぞれ年間20例の増加を目指す。研究同意下で、各疾患の臨床情報、手術情報と、BMRCの3テスラMRI解剖画像、rsfMRI、DTI、てんかんではEEGfMRIやMEGも収集する。既存データもオプトアウト形式で二次利用する。健常人データベースと比較検討する。新たなアルゴリズム開発のために、FCORを中心に、昨年度に引き続いて、視床に注目して進める。てんかんでは視床前核、正中中心核を解析する。てんかん病型の違いや、全般性てんかんと焦点性てんかんとの違いに着目して、FCORの指標の中の特徴量を探索し、治療効果との相関を調べ、それらを基盤としたアルゴリズムを作成する。定位的頭蓋内脳波(SEEG）とも関連させて、SEEGで明らかとなった発作起始、伝播領域、症状発現域、及び視床での脳波変化と各領域でのFCORでの特徴を抽出して、発作焦点に特異的なFCOR指標の特徴を探る。パーキンソン病（PD）、ETでは、視床腹側中間核や視床下核の様な標的構造のFCOR値と不随意運動の改善、高次脳機能や精神症状の術後変化との相関を明らかにする。FUS症例では、術後でのMRIやMEGで神経回路的変容も評価する。
Phase 2では、患者の臨床データをまとめ、基盤相データの整合性を検証する。SEEGの視床からの記録の倫理申は特定臨床研究として名古屋大学生命倫理審査委員会との手続きが現在進行中であるが、承認後には研究同意のもと、実際に症例に開始する。phase1アルゴリズムの検証を行う。
以上、これらの段階的な研究成果を学会及び論文で報告する。
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