| Project/Area Number |
23K24466
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| Project/Area Number (Other) |
22H03207 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
池川 志郎 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 客員主管研究員 (30272496)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
寺尾 知可史 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (60610459)
郭 竜 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 副チームリーダー (50784055)
王 錚 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (90794313)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
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| Keywords | GWAS / 運動器 / 骨関節 / ゲノム / 遺伝的相関 / 運動器疾患 / 骨関節疾患 / ゲノム解析 / 後縦靱帯骨化症 / 遺伝相関 / 思春期特発性側湾症 / 遺伝的関連 / コホート |
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| Outline of Research at the Start |
運動器疾患の原因、病態には、疾患間で共通のものと、疾患固有のものが存在する。様々な運動器疾患のGWAS を統合したGWAS、運動器multi-disease GWAS (MD-GWAS)を行ない、運動器疾患の遺伝性、分子病態を包括的に解明することで、効率的にその病因・病態に迫る。これまでのゲノム研究では捉えることの難しかった、運動器疾患に共通する、もしくはその特定の組み合わせ(亜群)に固有の疾患感受性遺伝子、分子病態を明らかにする。それをもとに、新たな運動器疾患の病因、病態の理解、疾患観の形成を図り、運動器の多因子遺伝性疾患の革新的な治療法の開発に向けての突破口を探る。
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| Outline of Annual Research Achievements |
様々な運動器疾患 ・運動器関連病態（胸椎後縦靱帯骨化症 (OPLL: ossification of the posterior longitudinal ligament of the spine)、サルコペニア、変性性脊椎側弯症、SLE (systemic lupus erythematosus)関連大腿骨頭壊死、特発性大腿骨頭壊死症、股関節脱臼/臼蓋形成不全、強直性脊椎炎 、下肢伸展筋力など)の臨床データ、ゲノムデータを収集し、全ゲノム相関解析/GWAS (Genome-Wide Association Study)を行なった。
これらのGWASにより得られた候補疾患関連遺伝子を、 in silico、in vitroのゲノム機能解析を併用したアプローチなどにより評価した結果、OPLLで、新たな疾患感受性遺伝子 CCDC91 (coiled-coil domain 91)を同定した。CCDC91の骨関節組織に特異的に発現する mRNA isoformが、骨形成のマスター転写遺伝子であるRUNX2 (Runt-related transcription factor 2)の制御を通じて、OPLLにおける異所性骨化の進行に関与することを発見した(Nakajima M, Terao C, Ikegawa S, et al. Am J Hum Genet 2023)。
更に、上記の 各種運動器疾患のGWASのデータについて、LD (linkage disequilibrium) score regression法を始めとする遺伝相関(genetic correlation)など各種の遺伝統計学的解析を行い、運動器疾患間、運動器疾患と他の 疾患・形質との原因(遺伝性)の共通性を評価した。その結果、OPLLと２型糖尿病、胸椎OPLLとbody mass indexの間の正の遺伝的相関、および思春期特発性側湾症とbody mass indexの間の負の遺伝的相関を発見した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに得られた研究成果をまとめて、計9報の英文原著論文（全て査読つき。American Journal of Human Genetics誌、Journal of Clinical Investigation誌など impact factorが１０以上の雑誌を３報含む）として既に発表している。
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| Strategy for Future Research Activity |
国際共同研究により、運動器疾患GWASのデータの増加を図ると共に、これまでの研究で既に確保している、思春期特発性側弯症、変形性関節症、脊椎椎間板変性症など7つの運動器疾患、計3万人の臨床情報、疾患関連情報、GWAS データと、GWAS解析を進行中の運動器疾患 ・運動器関連病態（胸椎OPLL、サルコペニア、変性性脊椎側弯症、SLE関連大腿骨頭壊死、特発性大腿骨頭壊死症、股関節脱臼/臼蓋形成不全、強直性脊椎炎 、下肢筋力など)のデータと統合し、Multi-disease GWASを行う。 得られたデータについて、LD score regression法による遺伝相関などにより、運動器疾患間、ならびに運動器疾患と他の 疾患・形質との原因（遺伝性）の共通性を評価し、その病因・病態に挑む。更に、遺伝統計学的により得られた候補遺伝子を、先にOPLLで成功した in silico、in vitroのゲノム解析を併用したアプローチ 等により評価し、疾患感受性遺伝子を同定し、その機能、病因性を明らかにする。
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