| Project/Area Number |
23K24472
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| Project/Area Number (Other) |
22H03213 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
河嶋 厚成 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (50746568)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 友則 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい准教授 (00631300)
元岡 大祐 大阪大学, 微生物病研究所, 講師 (10636830)
西塔 拓郎 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20646468)
野々村 祝夫 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30263263)
和田 尚 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任教授(常勤) (70243459)
神宮司 健太郎 大阪大学, 大学院薬学研究科, 特任講師(常勤) (80707571)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000)
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| Keywords | 血液内細菌叢 / 細菌関連代謝物 / 癌免疫療法 / Firmicutes / 制御性T細胞 / 細胞外小胞 / Cutibacterium acnes / エクソソーム / 腎細胞癌 / 尿路上皮癌 / 血管新生 / CD31 / Ｄアミノ酸 / 細菌叢 / 血液 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、ヒト血液内に細菌遺伝情報が循環していることが明らかになり、我々は血清内エクソソームが細菌遺伝情報を、またD-アミノ酸が細菌代謝情報を全身に伝える“媒体”であると考え、その存在と臨床的意義の解明を目的として研究を行っている。当研究では、尿路性器癌患者で、癌局所免疫状態と関連する細菌種ならびにD-アミノ酸の同定を行い、現存の癌免疫療法に対する免疫賦活を目的とした治療薬の開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト生体内では、腸内細菌のみならず血液中にも細菌の遺伝情報が存在し、宿主にとって臨床的影響を与えることが報告された。本研究では、尿路上皮癌患者ならびに腎細胞癌患者における血液中に細菌遺伝情報が存在すること、及び宿主に対する臨床的意義を明らかにすることを目的とする。
我々は腎細胞癌患者血清由来の細胞外小胞からSphingomonadales, TM7-1, Bacteroidiaの3種を用いたBTS indexを作成し、高率な診断能を有する細菌遺伝情報に基づいた血液診断マーカーを創生した。その一つであるBacteroidiaが腎癌組織内制御性Ｔ細胞の特徴を有するCD4陽性T細胞Fr.V(PD-1low Tim-3+ CD4+) (Kawashima et al. Sci Rep 2020)の発現と相関することを明らかにし、ニボルマブ治療を行った腎細胞癌患者の予後不良因子となることを明らかにした。
次に、血液由来細胞外小胞由来細菌DNAの生物学的意義を明らかにするため、腎細胞癌患者において癌組織由来ならびに血清由来EVに共通するCutibacterium acnesに注目した。Cutibacterium acnesから血清細胞外小胞を抽出し、in vitroならびにin vivoにおいて腎細胞癌に与える影響を検討した。その結果、コントロールとして使用したE-coliの細胞外小胞と比較して、Cutibacterium acnesの細胞外小胞は増殖能や浸潤能の増加をきたし、in vivoでは、腫瘍領域での取り込みならびに血管新生の誘導を呈し、腫瘍サイズの有意な増大につながった。
以上から細菌由来細胞外小胞は腎細胞癌において重要な働きを有していることを明らかにすることができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
16s rRNAから得られた血液細胞外小胞を用いて、癌へ与える影響を明らかにすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、16s rRNAメタゲノム解析から得られたデータをもとに、ヒトでの血液内エクソソーム由来細菌遺伝情報の重要性を明らかにすることができた。一方、今回得られている血液内エクソソーム由来細菌遺伝情報の出所を明らかにできていない。今後は、我々が解析を行っている血液内エクソソーム由来細菌遺伝情報がどの細胞由来であるのかを、マウスを使用して検証していく。
また、16s rRNAメタゲノム解析は、細菌階層において属までの同定が限界とされている。一方、現在ショットガンメタゲノム解析まで行うことが可能となっており、細菌種の同定が可能となっている。この情報を用いて診断マーカーの確立ならびに治療効果判定マーカーの確立を行っていく予定である。
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