自己免疫機序を標的とした妊娠高血圧腎症に対する新規治療法の開発

• Project/Area Number: 23K24480
• Project/Area Number (Other): 22H03221 (2022-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2022-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 入山 高行 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (10570442)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 熊澤 惠一 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (90444546)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000); Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: 妊娠高血圧腎症

Outline of Research at the Start

妊娠高血圧腎症（Preeclampsia: PE）に対する病態に即した根本的治療は存在しない。PEの発症および病態形成の機序として、アンジオテンシンⅡ1型受容体に対する活性化型自己抗体（AT1AA）を介したレニン-アンジオテンシン系(RAS)の亢進による自己免疫学的側面が注目されている。AT1AAは、RASの亢進による高血圧の契機となるだけでなく、絨毛細胞や血管内皮細胞で可溶型VEGF受容体-1 (sFlt-1)の過剰産生を促し、PE病態の本質である全身性の血管内皮障害を惹起してPE発症に深く寄与する。本研究ではこの病態機序を標的としたPEに対する新規治療の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

PEの病態形成においてレニン-アンジオテンシン系(RAS)の亢進は中心的な機序である。アンジオテンシンⅡ1型(AT1)受容体の過剰な活性化は、高血圧のみならず、絨毛細胞の機能障害による胎盤機能不全、腎障害などPEに特徴的な多臓器障害を惹起する。この機序にはAT1受容体に対する自己抗体（AT1AA）による自己免疫学的な機序の関与が知られている。RASの阻害は、母体症状と胎盤機能不全の両者を改善する、PEに対する理想的な治療となりうる。しかし、RAS阻害剤は、胎児毒性のために妊娠中に投与ができないという大きなジレンマがある。胎児への毒性懸念のない非胎盤通過型アンジオテンシンⅡ1型受容体拮抗剤(ARB)の創製によるRAS亢進の抑制に向け、既存のARBを出発点として新しい化合物の合成展開を行った。既存のARBにポリエチレングリコール鎖を付加して分子量を大きくして脂溶性の低減をはかり、さらには多量体化を図ることで、妊娠マウスにおける化合物の胎仔への移行（胎盤通過性）が抑制される、という結果を得た。そして、ヒト胎盤を用いた還流実験を行い、得られた化合物が既存薬に比べて十分に透過性が抑制されていることを確認した。また、アンジオテンシンⅡを投与することによるマウスモデルを施行し、化合物が十分な薬効を示すことを確認した。さらに、得られた化合物は、出発点としたＡＲＢに比較して、胎児の毒性としての腎障害が明らかに抑制されていることを確認した。
また、分子Xは自己免疫学的な機序でPEの発症に関わる分子だが、わが国のPE患者においてどの程度の頻度でその血中濃度が亢進しているのか明らかとされていない。そこで、分子Xの血中濃度を鋭敏にハイスループットで測定できる系を確立した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定通り、毒性を回避しつつ薬効を示す、安全域が確保された新規のARBを得ることができたため。しかし、臨床試験などに向けて発展させていくためには、得られた化合物よりさらに胎盤透過性が低く、毒性の低い化合物を得る必要がある。そこで、ポリエチレングリコール鎖を付加して分子量を大きくする方向性ではなく、別のアプローチ（イオン化の増強など）での合成展開により、さらに胎盤透過性の低いARBが得られる可能性を示す結果が得られつつあり、その点は予想以上に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

東京大学創薬機構からの支援を継続的に受けつつ、研究を展開していく。非胎盤通過型の新薬の創製においては、化合物の合成展開、マウスでの濃度の測定などの協力を得つつ、現在得られている化合物よりもさらに胎盤透過性が低く、薬効を十分に有する化合物の取得を目指す。ポリエチレングリコール鎖を付加して分子量を大きくする方向性ではなく、別のアプローチ（イオン化の増強など）での合成展開によって、より胎盤透過性の低いARBが得られる可能性を示す結果が得られつつあり、さらに検討を進めていく。また、分子XのＰＥ患者での血中濃度を明らかとし、さらにはＰＥ患者血中の分子Ｘを阻害する方向性での治療法の開発に向け研究を展開していきたい。