Targeting Exosome-derived Proteins: A New Approach to Uterine Sarcoma Therapy
| Project/Area Number |
23K24483
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| Project/Area Number (Other) |
22H03224 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
吉田 好雄 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (60220688)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
辻川 哲也 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (30380033)
清野 泰 福井大学, 高エネルギー医学研究センター, 教授 (50305603)
岡沢 秀彦 福井大学, 高エネルギー医学研究センター, 教授 (50360813)
水谷 哲也 福井県立大学, 看護福祉学部, 教授 (90322734)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
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| Keywords | 子宮肉腫 / エクソーム / エクソソーム / 転移巣 / 微小環境 / 薬剤抵抗性 / 難治性子宮肉腫 / 分泌タンパク質 / GDF15 / Progranulin / Osteopontin / Midkine / exosome解析 |
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| Outline of Research at the Start |
子宮肉腫の肺転移機構とplasma gelsolin (pGSN)の関係を探索することである。この試みは①初期子宮肉腫患者血中にProgranulin等の複数のタンパク質が過剰に存在する。②これらの制御遺伝子は、同時に細胞間コミュニケーション機構を担うexosome分泌も制御する。③他がん種ではあるがpGSNが、転移巣の微小環境に作用し、薬剤抵抗性を獲得するという機構が存在するに立脚する。本研究では、A) 子宮肉腫における防御環境存在の証明。B) 防御環境構築に関するpGSNの役割検討。C）防御環境バイオマーカー検索を行う
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| Outline of Annual Research Achievements |
難治性子宮肉腫に関する診断治療法に関する我々の研究では、まず我々は世界で初めて開発したtranslational in vivo model肺転移モデルを用いて、子宮肉腫に特異的に高発現する分泌タンパク質を初めて発見した。具体的には、GDF15、Progranulin、Osteopontin、Midkineがその分泌タンパク質に含まれる。さらに、動物実験において、高転移株の細胞上清からマーカー遺伝子（CD9, CD63, CD81）の発現を確認し、免疫電子顕微鏡を用いてexosomeの存在を確認した。また、早期子宮肉腫患者血清中において、我々が保存しているpGSN mRNAが過剰に発現していることを確認した。さらに、高転移株におけるexosome解析を行ったところ、Midkineが過剰発現していることを確認した。これらの結果から、我々は難治性子宮肉腫の診断・治療法に向けて、新たな知見を得ることができた。今後も、この研究成果をもとに、より効果的な治療法の開発に向けて研究を進めていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
まず、我々が用いたtranslational in vivo modelは、人間の子宮肉腫に似た病理学的特徴を持つことが報告されており、実験に適したモデルであると考えらる。また、このモデルを用いて行った動物実験では、様々な知見を得ることができ、特に子宮肉腫に特異的に高発現する分泌タンパク質の同定に成功した。これは、適切な実験デザインと実験手法の選択ができたことを示している。
さらに、我々が発見した分泌タンパク質の中でも、Midkineの過剰発現が注目される。Midkineは、がんの進展に関わる因子として知られており、子宮肉腫の診断・治療に関する新たな知見を得ることが期待される。この発見は、研究の進展に大きく貢献している。
また、我々が保存している早期子宮肉腫患者血清中においてMidkine mRNAが過剰に発現していることも、研究が順調に進んでいる要因の一つである。これは、子宮肉腫の診断・治療に役立つ新たなマーカーとして期待されている。さらに、exosome解析を行った結果、我々が同定した分泌タンパク質がexosomeに含まれていることも明らかになった。exosomeは、がん細胞と周囲の細胞との相互作用に関与することが知られており、子宮肉腫の病態解明に貢献することが期待される。
以上のように、適切な実験デザインと実験手法の選択、有用な実験モデルの使用、新たな知見の発見、期待される臨床応用といった要因が重なり合い、研究が順調に進んでいると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
当研究では、Midkineが原発巣と転移巣における腫瘍進展に与える影響を解明することを目的とする。転移能の異なる細胞株を用いて、Midkineが転移能と抗がん剤耐性に及ぼす影響を検討する。また、子宮肉腫におけるMidkineの作用機序を解明するために、遺伝子発現解析を行い、シグナル伝達系における作用機序を明らかにする。さらに、転移巣におけるMidkineの役割を明らかにするために、炎症誘導性S100タンパク質の発現量を評価し、in vitro解析後、in vivoモデルで評価する。最終的に、原発巣と転移巣における遺伝子・タンパク質発現解析を行い、作用機序を明らかにする。
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Report
(1 results)
Research Products
(8 results)
