慢性炎症と小胞体ストレスの連関機序と病態への関与

• Project/Area Number: 23K24519
• Project/Area Number (Other): 22H03261 (2022-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2022-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 村上 智彦 大阪大学, 大学院歯学研究科, 講師 (50510723)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000); Fiscal Year 2024: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2023: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2022: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
• Keywords: 炎症 / 小胞体ストレス

Outline of Research at the Start

慢性炎症は、がん、骨軟骨疾患、歯周炎、シェーグレン症候群などの様々な慢性疾患の発症に関与することが知られている。近年、これら疾患患部において、小胞体ストレスが観察されることが報告されており、慢性炎症に対する小胞体ストレスの連関が示唆されている。実際、炎症と小胞体ストレスの連関に関与する可能性の高い遺伝子を同定しているが、その連関メカニズムの詳細は不明である。そこで本研究では、炎症と小胞体ストレスの連関に関与する遺伝子に着目し、炎症と小胞体ストレスの連関機序と慢性疾患病態における役割の解明を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

これまでの解析の結果、小胞体ストレスはNF-κB経路を活性化させるものの、単独では炎症応答を十分に誘導しないが、リポ多糖による炎症応答を増強する作用があることがわかった。この小胞体ストレスによる炎症応答の増強作用にはNF-κB経路だけではなく、小胞体ストレス依存的な未同定の経路が関わる可能性を見出したため、その経路の探索を行った。分子細胞生物学的手法を用いて、小胞体ストレス関連因子の関与を解析したところ、一部の小胞体ストレス応答経路が関連していることが明らかになった。実際、その経路を薬理学的に阻害すると小胞体ストレスによる炎症応答の増強作用がキャンセルされた。現在、生体内における機能を解析するために、この小胞体ストレス経路の関連遺伝子欠損マウスの作製を進めいている。続いて、マクロファージ以外の細胞においても小胞体ストレスによる炎症応答の増強作用が機能するのかを確認するために、繊維芽細胞や上皮細胞などを用いて増強作用の検証を行った。その結果、繊維芽細胞や上皮細胞などにおいても小胞体ストレスによる炎症応答の増強作用が機能していることがわかった。特に、この増強作用に重要な炎症関連遺伝子の欠損マウスでは、上皮細胞が原因不明の細胞死を起こすことが知られている。小胞体ストレスによる炎症応答の増強作用の破綻がこの原因である可能性が考えられる。そこで、この遺伝子欠損マウスを作製し、小胞体ストレスによる炎症応答の増強作用の破綻と上皮細胞死との関連性を調べている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

小胞体ストレスと炎症の連関に関わる経路が絞り込め、関連する遺伝子欠損マウスの作製とその解析を進めている。このように小胞体ストレスと炎症の連関に関わる分子機構の解析が進んでいるため、おおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

小胞体ストレスによる炎症応答の増強メカニズムの解析をさらに進める。また生体内における小胞体ストレスと炎症の連関を解析するために、関連する遺伝子欠損マウスの作製とその解析を進める。さらに、遺伝子欠損マウスを用いた炎症モデルを作製し、炎症に対する標的遺伝子の生体内機能を検証する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] National Institutes of Health(米国)
• [Journal Article] HOXA10 promotes Gdf5 expression in articular chondrocytes (2023)
  • Author(s): Murakami Tomohiko、Ruengsinpinya Lerdluck、Takahata Yoshifumi、Nakaminami Yuri、Hata Kenji、Nishimura Riko
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 13 Issue: 1 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1038/s41598-023-50318-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Semaphorin 4D induces articular cartilage destruction and inflammation in joints by transcriptionally reprogramming chondrocytes (2022)
  • Author(s): Murakami Tomohiko、Takahata Yoshifumi、Hata Kenji、Ebina Kosuke、Hirose Katsutoshi、Ruengsinpinya Lerdluck、Nakaminami Yuri、Etani Yuki、Kobayashi Sachi、Maruyama Takashi、Nakano Hiroyasu、Kaneko Takehito、Toyosawa Satoru、Asahara Hiroshi、Nishimura Riko
  • Journal Title: Science Signaling Volume: 15 Issue: 758
  • DOI: 10.1126/scisignal.abl5304
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Activation and Function of NLRP3 Inflammasome in Bone and Joint-Related Diseases (2022)
  • Author(s): Murakami Tomohiko、Nakaminami Yuri、Takahata Yoshifumi、Hata Kenji、Nishimura Riko
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Issue: 10 Pages: 5365-5365
  • DOI: 10.3390/ijms23105365
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] セマフォリン4Dは関節軟骨の非古典的シグナル経路を介して関節軟骨破壊と炎症を誘導する (2024)
  • Author(s): 村上 智彦、高畑 佳史、波多 賢二、蛯名 耕介、廣瀬 勝俊、中南 友里、豊澤 悟、浅原 弘嗣、西村 理行
  • Organizer: 日本軟骨代謝学会
  • Invited
• [Presentation] 関節破壊と炎症を誘導するセマフォリン4Dの非古典的シグナル経路 (2024)
  • Author(s): 村上智彦
  • Organizer: 大阪大学歯学会
  • Invited
• [Presentation] セマフォリン４Dは関節軟骨の非古典的シグナル経路を活性化して関節破壊を誘導する (2023)
  • Author(s): 村上智彦、高畑佳、波多賢二、蛯名耕介、廣瀬勝俊、中南友里、豊澤悟、浅原弘嗣、西村理行
  • Organizer: 炎症再生医学会
• [Presentation] 関節破壊を誘導するセマフォリン４Dの新シグナル経路―炎症性サイトカインとしての機能― (2023)
  • Author(s): 村上智彦
  • Organizer: 日本骨代謝学会
  • Invited
• [Presentation] Cartilage destruction induced by Semaphorin 4D (2023)
  • Author(s): Murakami T
  • Organizer: Bone Biology Forum
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 神経軸索ガイダンス因子Semaphorin 4Dは関節軟骨の非古典的シグナル経路を活性化して関節破壊を誘導する (2023)
  • Author(s): 村上智彦、高畑佳、波多賢二、蛯名耕介、廣瀬勝俊、中南友里、豊澤悟、浅原弘嗣、西村理行
  • Organizer: 第35回日本軟骨代謝学会
• [Presentation] 骨軟骨形成におけるGタンパク質サブユニットβ1の機能解析 (2022)
  • Author(s): 村上智彦、高畑佳史、波多賢二、中南友里、西村理行
  • Organizer: 第40回日本骨代謝学会
• [Presentation] 小胞体ストレスはリポ多糖に対する炎症応答を増強する (2022)
  • Author(s): 中南 友里，村上 智彦，高畑 佳史，波多 賢二，西村 理行
  • Organizer: 第64回歯科基礎医学会