| Project/Area Number |
23K24539
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| Project/Area Number (Other) |
22H03281 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57050:Prosthodontics-related
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
松香 芳三 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 教授 (90243477)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大島 正充 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 准教授 (00548307)
生田目 大介 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 助教 (10910218)
山本 由弥子 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (20403496)
岩浅 匠真 徳島大学, 病院, 診療支援医師 (80761428)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2025: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
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| Keywords | BH4代謝経路 / 口腔顔面痛 / 痛み / 三叉神経節 / トラニラスト |
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| Outline of Research at the Start |
慢性口腔顔面痛患者に対してピンポイントで効果し、副作用の少ない治療法開発を最終目的として、本申請では慢性痛におけるテトラヒドロビオプテリン（BH4）代謝経路の活性化を解析する。BH4はセロトニンなどの神経伝達物質の合成などに関与しており、慢性痛との関連性が報告されているが、詳細は不明である。本研究では、①慢性口腔顔面痛モデルにおけるBH4代謝経路の活性部位、②慢性痛動物モデルに対するBH4代謝経路抑制薬剤の効果、③痛み行動の軽減とBH4代謝経路の変化部位などを計測する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性口腔顔面痛患者に対してピンポイントで効果し、副作用の少ない治療法開発を最終目的として、慢性痛におけるテトラヒドロビオプテリン（BH4）代謝経路の活性化を解析している。BH4はセロトニンなどの神経伝達物質の合成などに関与しており、慢性痛との関連性が報告されているが、詳細は不明である。本研究の目的は、①慢性口腔顔面痛モデルにおけるBH4代謝経路の活性部位、②慢性痛動物モデルに対するBH4代謝経路抑制薬剤の効果、③痛み行動の軽減とBH4代謝経路の変化部位などを計測することである。
三叉神経障害性疼痛モデルは全身麻酔下でSD系雄性ラットの口腔内からのアプローチにより、眼窩下神経を剖出し、絹糸（2糸）で緩く結紮することにより作成した。痛みの評価に関しては、顔面部に機械刺激と温熱刺激を加え、顔面逃避反射閾値を計測した。その後、慢性痛動物モデルに対して、トラニラストを投与した。トラニラストは抗アレルギー薬であり、痛み治療に応用した報告は子宮内膜症による骨盤痛の治療におけるものだけである。トラニラストは50、75、100、200㎎/体重㎏を腹腔内投与した。その結果、トラニラスト投与により、痛み行動は軽減した。ローターロッドを用いて運動機能の低下を観察したところ、運動機能の低下は観察されなかった。コントロールとして、神経痛薬のゴールドスタンダードであるカルバマゼピン（30、100㎎/体重㎏）を腹腔内投与し、トラニラストとの効果を比較した。その結果、トラニラストの痛み軽減効果はカルバマゼピンと同程度であり、運動機能の低下はカルバマゼピンの方が大きかった。また、三叉神経障害性疼痛モデルに対し、Glial fibrillary acidic protein（GFAP）を用いて、三叉神経節のグリア細胞の活性化を観察したところ、トラニラスト（腹腔内）投与により、グリア細胞の活性化が軽減された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
慢性口腔顔面痛患者に対してピンポイントで効果し、副作用の少ない治療法開発を最終目的として、慢性痛におけるBH4代謝経路の活性化を解析している。本研究では以下の結果を得ることができた。三叉神経障害性疼痛モデルでは、神経結紮1週間後と2週間後に逃避反射閾値が低下しており、ラットが痛みを感じていることが理解できた。
三叉神経障害性疼痛モデルにおいて、BH4代謝経路の活性部位を観察したところ、Spr、Akr、Qdprにおいて有意な上昇が観察された。また、慢性痛動物モデルに対して、抗アレルギー薬であるトラニラストを投与したところ、痛み行動は軽減した。ローターロッドを用いて運動機能の低下を観察したところ、運動機能の低下は観察されなかった。神経痛薬のゴールドスタンダードであるカルバマゼピンとの比較では、トラニラストの痛み軽減効果はカルバマゼピンと同程度であり、運動機能の低下はカルバマゼピンの方が大きかった。また、三叉神経障害性疼痛モデルに対し、Glial fibrillary acidic protein（GFAP）を用いて、三叉神経節のグリア細胞の活性化を観察したところ、トラニラスト（腹腔内）投与により、グリア細胞の活性化が軽減された。
以上より、おおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
全身麻酔下でSD系雄性ラットの口腔内からのアプローチにより、三叉神経の枝である眼窩下神経を剖出し、絹糸（2糸）で緩く結紮することにより、三叉神経障害性疼痛モデルを作成する。その後、疼痛モデルが作成されているのかに関しては、痛みに関する行動実験を行う。痛みに関する行動実験では、顔面部に機械刺激と温熱刺激を加え、顔面逃避反射閾値を計測し、ラットが痛みを感じている場合、刺激閾値の低下が観察されることになる。その後、三叉神経障害性疼痛モデルに対し、Glial fibrillary acidic protein（GFAP）を用いて、三叉神経節のグリア細胞の活性化を観察する。この実験により痛みモデルに対し、トラニラストがBH4代謝経路内のどの部位で効果を示しているのかを更に観察するとともに、三叉神経障害性疼痛モデルに対し、トラニラスト投与後のBH4代謝経路内の遺伝子発現の変化を観察する。
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