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Understanding of pathophysiology and development of treatment strategy for MRONJ based on the hierarchical structure of macrophages

Research Project

Project/Area Number 23K24541
Project/Area Number (Other) 22H03283 (2022-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 57050:Prosthodontics-related
Research InstitutionHokkaido University (2024)
Nagasaki University (2022-2023)

Principal Investigator

黒嶋 伸一郎  北海道大学, 歯学研究院, 教授 (40443915)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大庭 伸介  大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (20466733)
井上 剛  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (30821665)
住田 吉慶  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 教授 (50456654)
大塚 正人  東海大学, 医学部, 教授 (90372945)
松本 拡高  長崎大学, 情報データ科学部, 准教授 (90782045)
佐々木 宗輝  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 助教 (10706336)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2025: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
Keywords薬剤関連顎骨壊死 / MRONJ / マクロファージ / 階層構造 / 1細胞解析 / 極性変化 / BRONJ / DRONJ / 細胞療法 / 病態形成機構 / ビスホスホネート製剤 / デノスマブ
Outline of Research at the Start

薬剤関連顎骨壊死(MRONJ)は遺伝子に起因しない,希少性・難治性の硬軟組織疾患だが,実に様々な薬剤がMRONJを惹起することが報告され,臨床現場では以前にも増して混乱が生じている.本研究課題は,開発したモデルマウスに1細胞解析,ゲノム編集およびRNA干渉技術を応用してマクロファージの階層構造と分子・遺伝子機構探索からMRONJの病態形成機構解明と新規治療法開発の基盤データベース構築を目的とした.

Outline of Annual Research Achievements

薬剤関連顎骨壊死(MRONJ)は遺伝子に起因しない,希少性かつ難治性の硬軟組織疾患だが,実に様々な薬剤がMRONJを惹起することが報告されている.臨床現場では以前にも増して混乱が生じているが,確定的な治療法開発には,MRONJの起因薬剤に左右されない標的細胞の探索・同定と,MRONJに対する病態形成機構の解明が必要不可欠である.本研究は,開発したモデルマウスに1細胞解析,ゲノム編集およびRNA干渉技術を応用してマクロファージのヒエラルキー決定と分子・遺伝子機構探索からMRONJの病態形成機構を解明し,マウスとヒトMRONJの共通情報抽出から新規治療法開発の基盤となるデータベースの構築を目的とした.当該年度は,ビスホスホネート製剤関連顎骨壊死(BRONJ)様病変モデルマウス,クロドロン酸内包リポソーム投与によるBRONJ様病変悪化モデルを作製し,生理食塩水投与群(VC群:コントロール群),BRONJ群,ならびにBRONJ悪化群の創部から創部軟組織を採取して,免疫組織化学的解析と免疫病理学的解析を行うとともに,軟組織から細胞群を抽出して1細胞解析を試みた.その結果,一時的にほぼすべてのマクロファージサブタイプが除去されたBRONJでは,病変が著しく悪化したことから,創部治癒には必要不可欠な細胞群であることが明らかとなった.また,マクロファージに着目した解析では,1細胞解析にて大きく10のクラスターに分けられることができ,さらにそれらは5つに分類され,上皮系細胞群,間葉系細胞・結合組織の細胞,マクロファージを含む免疫細胞,内皮細胞,T細胞・B細胞などが含まれていた.免疫細胞群ではマクロファージ集団はその数を多く認め,X,Y,Zという遺伝子について,コントロール群とBRONJ群での大きな差異を確認できた.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当該年度は,2つのMRONJモデルマウスを作製でき,そこから1細胞解析を行うことができた.現在も詳細に解析を行っているが,仮説として正しい方向であったと考えられるデータが得られたことから,(2)おおむね順調に進展している,と判断した.

Strategy for Future Research Activity

今後は,レスキューモデルマウス,BRONJ悪化モデルマウス,デノスマブ関連顎骨壊死(DRONJ)モデルマウスからも,当該年度と同様に創部軟組織を採取し,1細胞解析を行うことを試みる.クラスタリング・アノテーション解析,発現変動解析と細胞存在数変動解析,トラジェクトリー(細胞系譜推定)解析,RNAベロシティ解析,リガンド・レセプター解析などのバイオインフォマティクス解析からデータを取得し,投与薬剤や治療法に左右されないマクロファージを候補として複数選択する.その後,開発済みモデルマウスにおける候補マクロファージの組織内分布解析と,培養樹立した候補マクロファージをBRONJモデルへ移植してその効果(悪化か治癒)を検討し,MRONJの病態形成と組織治癒に重要なマクロファージをそれぞれ決定する.そして最後に,LysM-DTR KI(理研より入手)マウスに対してゲノム編集でコンディショナル発現能を持たせた上で,標的マクロファージに特異的に発現する複数の遺伝子プロモーター制御下でhHB-EGF発現マウスを作製し,DT(=ジフテリアトキシン)投与を行うことで標的マクロファージを欠損させる.なお,マクロファージ遺伝子改変マウスについてはほぼ完成をしており,標的マクロファージが同定したら,更なる遺伝子改変マウスの作製を開始する.さらにヒト検体を用いた遺伝子・組織解析にも挑戦する.マウスとヒトのデータから得られた,共通して変動する細胞,分子,遺伝子のデータを全抽出し,標的マクロファージを基軸とした新規治療戦略開発の基盤となるデータベースを作成する.

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report

Research Products

(37 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 1 results) Presentation (30 results) (of which Int'l Joint Research: 7 results,  Invited: 7 results)

  • [Journal Article] Response to letter to the editor regarding, “Depletion of macrophages deteriorates bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw-like lesions in mice”2024

    • Author(s)
      Kozutsumi Rhyohei、Kuroshima Shinichiro、Al-Omari Farah A.、Hayano Hiroki、Nakajima Kazunori、Kakehashi Hiroe、Sawase Takashi
    • Journal Title

      Bone

      Volume: 181 Pages: 117010-117010

    • DOI

      10.1016/j.bone.2023.117010

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Depletion of macrophages deteriorates bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw-like lesions in mice2023

    • Author(s)
      Kozutsumi Ryohei、Kuroshima Shinichiro、Al-Omari Farah A.、Hayano Hiroki、Nakajima Kazunori、Kakehashi Hiroe、Sawase Takashi
    • Journal Title

      Bone

      Volume: 177 Pages: 116899-116899

    • DOI

      10.1016/j.bone.2023.116899

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Medication-related Osteonecrosis of the Jaw Induced by Regenerative Therapy in Implant Dentistry: A Scoping Review2023

    • Author(s)
      Al-Omari Farah A.、Kuroshima Shinichiro、Sawase Takashi
    • Journal Title

      Journal of Dentistry

      Volume: 138 Pages: 104682-104682

    • DOI

      10.1016/j.jdent.2023.104682

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 薬剤関連顎骨壊死を基礎と臨床から理解する2023

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎
    • Journal Title

      老年歯科医学

      Volume: 38 Pages: 84-90

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      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Zoledronate/Anti-VEGF Neutralizing Antibody Combination Administration Increases Osteal Macrophages in a Murine Model of MRONJ Stage 0-like Lesions2023

    • Author(s)
      Haruka Kaneko, Shinichiro Kuroshima, Ryohei Kozutsumi, Farah A. Al-Omari, Hiroki Hayano, Kazunori Nakajima, Takashi Sawase
    • Journal Title

      J Clin Med.

      Volume: 12 Issue: 5 Pages: 1914-1914

    • DOI

      10.3390/jcm12051914

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      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Zoledronic acid deteriorates soft and hard healing of murine tooth extraction sockets in a dose-dependent manner2022

    • Author(s)
      Kozutsumi R, Kuroshima S, Kaneko H, Sasaki M, Ishisaki A, Sawase T
    • Journal Title

      Calcif. Tissue Int.

      Volume: 110 Issue: 1 Pages: 104-116

    • DOI

      10.1007/s00223-021-00890-9

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Zoledronate/Anti-VEGF Neutralizing Antibody Combination Administration Increases Osteal Macrophages in a Murine Medication-related osteonecrosis of the jaw: A literature review and update.Model of MRONJ Stage 0-like Lesions2022

    • Author(s)
      Shinichiro Kuroshima, Farah A. Al-Omari, Muneteru Sasaki, Takashi Sawase.
    • Journal Title

      Genesis

      Volume: 60 Issue: 8-9 Pages: 223500-223500

    • DOI

      10.1002/dvg.23500

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    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 副甲状腺ホルモン製剤の間歇的投与がインプラント周囲硬軟組織の早期治癒過程に与える影響の検索2024

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎,Al-Omari Farah A., 右藤友督,内田悠介,澤瀬 隆
    • Organizer
      公益社団法人日本口腔インプラント学会 第41回九州支部学術大会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Clinical consideration and basic science research for medication-related osteonecrosis of the jaw2024

    • Author(s)
      Shinichiro Kuroshima
    • Organizer
      The 8th Biennial Joint Congress of CPS-JPS-KAP,
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Transplantation effects of M2 macrophages on wound healing of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw-like lesions in murine maxillae2024

    • Author(s)
      Ryohei Kozutsumi, Shinichiro Kuroshima, Haruka Kaneko, Farah A. Al-Omari, Muneteru Sasaki, Takashi Sawase
    • Organizer
      The 8th Biennial Joint Congress of CPS-JPS-KAP
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Effects of intermittent PTH administration on early stages of wound healing around implants in ovariectomized rat maxillae2024

    • Author(s)
      Yusuke Uchida, Farah A. Al Omari, Shinichiro Kuroshima, Yusuke Uto, Xiaoxu Zhang, Soichiro Dohi, Takashi Sawase
    • Organizer
      The 8th Biennial Joint Congress of CPS-JPS-KAP
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 副甲状腺ホルモンの口腔内投与はインプラント周囲硬軟組織治癒を促進する2023

    • Author(s)
      Al-Omari Farah. A,黒嶋伸一郎,右藤友督,内田悠介,澤瀬 隆
    • Organizer
      公益社団法人日本補綴歯科学会 第132回学術大会
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  • [Presentation] 口腔内の老化を基礎から知る―薬剤関連顎骨壊死(MRONJ)を知ろう―2023

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎
    • Organizer
      一般社団法人日本老年歯科医学会第34回学術大会
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  • [Presentation] PTH製剤の間歇的投与がインプラント周囲の骨量と骨質に与える影響の検索2023

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎,佐々木宗輝,小堤涼平,村田比呂司
    • Organizer
      一般社団法人日本老年歯科医学会第34回学術大会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] M2マクロファージの細胞移植療法はビスホスホネート製剤関連顎骨壊死様病変を治癒・寛解させる2023

    • Author(s)
      小堤涼平,黒嶋伸一郎,佐々木宗輝,村田比呂司
    • Organizer
      一般社団法人日本老年歯科医学会第34回学術大会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 薬剤関連顎骨壊死・基礎研究のフロンティア-薬剤関連顎骨壊死の病態形成機構解明と治療法開発研究-2023

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎
    • Organizer
      第43回日本骨形態計測学会
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      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 副甲状腺ホルモンの間歇的口腔粘膜下投与がインプラント周囲組織に与える影響2023

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎,Al-Omari Farah A.,澤瀬 隆
    • Organizer
      第43回日本骨形態計測学会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 血管新生阻害薬/ビスホスホネート製剤併用投与がマクロファージの極性変化に与える影響を検索する2023

    • Author(s)
      金子 遥,黒嶋伸一郎,小堤 涼平,澤瀬 隆
    • Organizer
      第43回日本骨形態計測学会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 組織修復性M2マクロファージの単回移植が全身組織に与える影響2023

    • Author(s)
      小堤涼平,黒嶋伸一郎,金子 遥,佐々木 宗輝,澤瀬 隆
    • Organizer
      第43回日本骨形態計測学会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] MRONJの基本知識アップデートとインプラント治療との関わり合い2023

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎
    • Organizer
      公益社団法人日本口腔インプラント学会 第46回口腔インプラント専門医臨床技術向上講習会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 強制的な血管新生抑制が抜歯窩硬軟組織治癒に与える影響の検索2022

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎,小堤涼平,佐々木宗輝,村田比呂司
    • Organizer
      日本老年歯科医学会第33回学術大会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] マクロファージの強制的枯渇がBRONJ様病変の硬軟組織に与える影響の検索2022

    • Author(s)
      小堤涼平,佐々木宗輝,黒嶋伸一郎
    • Organizer
      日本老年歯科医学会第33回学術大会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 薬剤関連顎骨壊死の病態・治癒機構解明と現在の臨床的対応を基礎・臨床的観点から紐解く.薬剤関連顎骨壊死の病態解析と治療法開発のための基礎的研究2022

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎
    • Organizer
      第42回日本骨形態計測学会
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] マクロファージの時間的制御がマウス抜歯窩硬軟組織治癒に与える影響の検索2022

    • Author(s)
      小堤涼平,黒嶋伸一郎,金子 遥,佐々木宗輝,澤瀬 隆
    • Organizer
      第42回日本骨形態計測学会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 血管新生阻害薬/ビスホスホネート製剤併用投与はマウス抜歯窩治癒を遅延させる2022

    • Author(s)
      金子 遥,黒嶋伸一郎,小堤涼平,澤瀬 隆
    • Organizer
      第42回日本骨形態計測学会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 骨恒常性と炎症性骨破壊の機構.薬剤関連顎骨壊死の臨床的現状と基礎研究から明らかになってきたこと2022

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎
    • Organizer
      第43回日本炎症・再生医学会
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Effects of Zoledronate/anti-VEGFA Antibody Combination Therapy on Extraction Socket Healing2022

    • Author(s)
      Kaneko H, Kuroshima S, Kozutsumi R, Al-Omari F.A., Sawase T
    • Organizer
      100th General Session and Exhibition of the IADR
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      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Transplantation and Deletion Effects of Macrophages on Murine BRONJ-like Lesions2022

    • Author(s)
      Kozutsumi R, Kuroshima S, Kaneko H, Al-Omari F.A., Sawase T
    • Organizer
      2022 Frechette Award competition of the IADR
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Transplantation and Deletion Effects of Macrophages on Murine BRONJ-like Lesions2022

    • Author(s)
      Kozutsumi R, Kuroshima S, Kaneko H, Al-Omari F.A., Sawase T
    • Organizer
      100th General Session and Exhibition of the IADR
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] マクロファージの選択的枯渇と移植実験によるBRONJの病因解明と新規治療戦略基盤構築2022

    • Author(s)
      小堤涼平,黒嶋伸一郎,佐々木宗輝,金子遥,Al-Omari Farah A.,澤瀬 隆
    • Organizer
      公益社団法人日本補綴歯科学会第131回学術大会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 血管新生阻害薬とビスホスホネート製剤の併用投与がマウス抜歯窩治癒へ与える影響2022

    • Author(s)
      金子遥,黒嶋伸一郎,小堤涼平,Al-Omari Farah A.,佐々木宗輝,澤瀬 隆
    • Organizer
      公益社団法人日本補綴歯科学会第131回学術大会
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  • [Presentation] 血管新生阻害薬とビスホスホネート製剤の併用投与はマウス抜歯窩の異常治癒を惹起する2022

    • Author(s)
      金子 遥,黒嶋伸一郎,小堤涼平,Al-Omari Farah A.,佐々木宗輝,澤瀬 隆
    • Organizer
      第40回日本骨代謝学会学術集会
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  • [Presentation] M2マクロファージの全身的細胞移植治療はマウスビスホスホネート製剤関連顎骨壊死病変の組織治癒を緩解させる2022

    • Author(s)
      小堤涼平,黒嶋伸一郎,佐々木宗輝,金子 遥,Al-Omari Farah A.,澤瀬 隆
    • Organizer
      第40回日本骨代謝学会学術集会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 軟組織マクロファージの分布抑制と硬組織マクロファージOsteomacsの異常集積による薬剤関連顎骨壊死の病態形成機構解明研究2022

    • Author(s)
      金子 遥,黒嶋伸一郎,小堤涼平,佐々木宗輝,澤瀬 隆
    • Organizer
      第52回公益社団法人日本口腔インプラント学会学術大会(第43回中部支部学術大会併催)
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 組織修復性M2マクロファージの全身的細胞移植がマウスBRONJ様病変の組織治癒に与える影響の検索2022

    • Author(s)
      小堤涼平,佐々木宗輝,黒嶋伸一郎
    • Organizer
      第64回歯科基礎医学会学術大会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Medication-related Osteonecrosis of the Jaw: Pathophysiology, Pathology, and Treatment strategy2022

    • Author(s)
      Shinichiro Kuroshima
    • Organizer
      The 12th Congress of the Asian Academy of Osseointegration 2022
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      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 留学のすすめ―後悔しない人生のために!―2022

    • Author(s)
      黒嶋伸一郎
    • Organizer
      第26回公益社団法人日本顎顔面インプラント学会総会・学術大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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