| Project/Area Number |
23K24551
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| Project/Area Number (Other) |
22H03293 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
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| Research Institution | Health Sciences University of Hokkaido |
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Principal Investigator |
志茂 剛 北海道医療大学, 歯学部, 教授 (40362991)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉田 祥子 岡山大学, 歯学部, 客員研究員 (00616047)
堀江 尚弘 北海道医療大学, 歯学部, 助教 (30802318)
奥井 達雄 鹿児島大学, 医歯学域歯学系, 教授 (40610928)
建部 廣明 北海道医療大学, 歯学部, 講師 (40638293)
平木 大地 北海道医療大学, 歯学部, 助教 (40877560)
谷村 明彦 北海道医療大学, 歯学部, 教授 (70217149)
長塚 仁 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (70237535)
細矢 明宏 北海道医療大学, 歯学部, 教授 (70350824)
高畠 清文 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (70736537)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2025: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
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| Keywords | 口腔扁平上皮癌 / 腫瘍微小環境 / Hedgehog / 癌骨破壊 / 破骨細胞 / 口腔がん / 顎骨破壊 / Bone Metabolism Tracing / 口腔癌 / 癌 / 骨破壊 / 癌骨微小環境 |
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| Outline of Research at the Start |
近年，免疫チェックポイント阻害剤が再発頭頸部扁平上皮癌における新たな治療戦略として加わり良好な治療成績が報告されているが、その有効性が一部の患者に限定的である問題が顕在化してきた。癌骨破壊微小環境下でHedgehogシグナルは幹細胞から腫瘍血管形成に重要な役割をもっており，免疫学的多様性を備える異常な腫瘍血管を標的とした先端的な治療法としての応用性に着目した。本研究では免疫チェックポイント阻害剤に耐性を有す顎骨破壊を伴う進行癌に対する治療応用をめざし，幹細胞制御と腫瘍血管形成におけるHedgehogシグナルネットワークの分子基盤の解明を切り口に，癌骨微小環境改変治療法への展開を図る。
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| Outline of Annual Research Achievements |
口腔扁平上皮癌の顎骨進展には癌骨微小環境が深く関与しており，新規治療標的の解明が急務である。本研究では，破骨細胞にHedgehogシグナルagonist SAG刺激後pathway解析で同定された苦味受容体TAS2Rシグナルに着目した。4種類の苦味受容体agonist， Amarogentin， Caffeine， Denatonium benzoate，Diphenidolでマウス扁平上皮癌細胞SCC7細胞に刺激を行うと，Diphenidol のみTAS2Rシグナルで誘導される細胞内Ca濃度を依存的に上昇させることがわかった。SCC7細胞を用いたin vitro解析で，Diphenidolは増殖抑制およびアポトーシス誘導，さらにRNA-Seq解析によりHedgehog関連因子，免疫・腫瘍抑制関連遺伝子の発現の発現変動を確認した。DiphenidolはC3H/HeNマウスSCC7皮下移植モデルにおいて，コントロール群と比較して，Diphenidol投与群では有為に腫瘍増大抑制効果を示し，Diphenidol投与群ではTUNEL染色によりアポトーシス細胞の有意な増加が確認され，TAS2Rシグナルが腫瘍細胞死誘導に寄与することが示唆された。さらにDiphenidol投与群はCD4+ CD25+ Foxp3+ Treg細胞浸潤の減少を伴う免疫微小環境の改善が確認された。これにより，TAS2RシグナルはHedgehogネットワークの一端を担い，腫瘍免疫制御に関与する新たな治療標的となり得ることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Hedgehogシグナルにより誘導されるTAS2Rシグナル，そのAgonistからDiphenidolがSCC7細胞におけるシグナル伝達に関与することを同定した。Diphenidolの細胞増殖抑制，アポトーシス誘導効果さらに，腫瘍免疫環境への影響を初めて示した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究で確立した，組織透明化技術，Bone Metabolism Tracing法を用い，癌骨破壊微小環境に存在する腫瘍血管，腫瘍免疫に，Hedgehogシグナルネットワーク分子が関与する骨微小環境を形成していくのか明らかにしていく。
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