| Project/Area Number |
23K24560
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| Project/Area Number (Other) |
22H03302 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57080:Social dentistry-related
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
沢 禎彦 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (70271666)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 幸成 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00571811)
寺町 順平 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (20515986)
坂上 竜資 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 教授 (50215612)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000)
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| Keywords | 糸球体 / 歯周病 / TLR / SGLT2 / GULT2 / 糖尿病性腎症 / 糖尿病増悪 / 尿細管間質性炎 / 糖尿病 / 腎症 / 歯周疾患 / エクソソーム / Fusobacterium nucleatum / 尿細管 / F. nucleatum / LPS / P. gingivalis |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、歯周病感染組織由来エクソソームが循環系を介して腎糸球体に達し内包物が取り込まれ、高血糖環境で発現の亢進した細胞内受容体TLR7/8/9活性化による炎症とSGLT2過剰発現を誘導する『口腎エクソソーム連関による腎症合併と糖尿病増悪』、およびこれらの機能遺伝子の一塩基多型と歯周疾患が連関する糖尿病性腎症および糖尿病増悪との相関性、すなわち『個人差を司る責任遺伝子』を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは、腎糸球体が通常は発現しない自然免疫受容体TLR2/4を糖尿病環境で発現し、歯周病原物質に応答して、白血球接着因子の尿細管異常発現と尿細管間質性炎を誘発し、近位尿細管で糖再吸収を担うSGLT2およびGULT2の過剰発現による糖尿病増悪因子となること、種々の歯周病原因子内包エクソソームが循環系を介して腎糸球体に達し内包物が取り込まれ、高血糖環境で発現の亢進した細胞内受容体による炎症とSGLT2過剰発現による糖尿病性腎症合併並びに糖尿病増悪が起こる可能性を見出した。さらに、TLR4結合シグナルの大腸癌誘発など病原性が近年注目されているFusobacterium nucleatum LPSが腎糸球体・尿細管に極めて強い腎症・糖尿病増悪を誘発すること、また糖尿病に咬合不全が合併すると、Fusobacterium nucleatum の感染が糖尿病を増悪させることを新たに見出した。糖尿病腎糸球体・尿細管では、歯周病感染組織エクソソームの内包する炎症・病原性因子に高血糖刺激で発現の亢進した細胞内受容体が過剰応答することで糸球体の慢性炎と硬化症が促進し尿細管間質性炎を誘発、SGLT2過剰発現による糖尿病増悪連鎖が合して複雑系を形成する、TLRを主とする分子機構が明らかになりつつある。さらに本研究ではこの結果をTLR2/4結合シグナルの病原性が注目されているP. gingivalisを合わせたTLR2/4デュアル応答の混合感染モデルで検証している。歯周病原菌感染組織の放出したエクソソームが循環系を介して腎に到達し、血中物質の蓄積しやすい糸球体や尿細管でcargo物質が細胞内に取り込まれ、細胞内パターン認識によって腎症を促進するのみならずSGLT2の過剰発現を誘導して糖尿病を増悪することを可能性にたどり着いている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究において、新規に着目している、大腸癌の起因菌として非常に注目されている歯周病感染細菌Fusobacterium nucleatumから独自の手法で病原性のあるLPSの抽出に成功し、本標品が、実験的高血糖誘発マウスに極めて強い糖尿病増悪因子となること、腎症を起こすこと、さらに咬合不全を与えると糖尿病増悪の起こること、などを次々を明らかにし、目標とする論文・学会にて順調に報告することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
疫学調査が、昨今のコロナ対策により遅れているため、疫学調査を今後も充実させて行く。
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