臓器連関による肝細胞死制御とその破綻の解明

• Project/Area Number: 23K24764
• Project/Area Number (Other): 22H03507 (2022-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2022-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 稲葉 有香 金沢大学, 新学術創成研究機構, 准教授 (20571970)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,030,000 (Direct Cost: ¥13,100,000、Indirect Cost: ¥3,930,000); Fiscal Year 2025: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2024: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: 代謝機能障害関連脂肪肝炎 / 急性肝障害 / 臓器連関 / 細胞死 / 代謝異常関連脂肪性肝疾患 / 代謝異常関連脂肪肝炎 / 非アルコール性脂肪性肝疾患

Outline of Research at the Start

脂肪肝では、催炎症性細胞死であるネクロプトーシスが生じ、代謝異常関連脂肪肝炎(MASH)の病因となる。肝細胞脂肪化は、RIPK3発現を増加し、ネクロプトーシスを惹起する。肝細胞死は膵肝・脳肝の臓器連関により制御されるが、ネクロプトーシス制御については未解明である。本研究では、臓器連関によるネクロプトーシス制御の1)役割と2)機序を解明する。1)役割は、肝RIPK3欠損マウスを用いて、臓器連関障害による肝障害への作用を検討する。2)機序は、迷走神経操作マウス、肝RIPK3レポーターマウスを用い、RIPK3発現の臓器連関制御を検討する。本研究の成果は、MASHの病態理解と新規治療標的の解明である。

Outline of Annual Research Achievements

脂肪肝では、催炎症性細胞死であるネクロプトーシスが生じ、代謝機能障害関連脂肪肝炎(MASH)の病因となる。ネクロプトーシスはRIPK3を介して誘導される。代表者は、肝細胞脂肪化によりRIPK3発現が増加し、ネクロプトーシスが誘導されることを見出した。肝細胞死は他臓器との連関によっても制御されるが、臓器連関によるネクロプトーシス制御は未解明である。そこで本研究では、脂肪化に伴い肝細胞死様式の変化の仕組みとその臓器連関による調節の解明を目的とした。
代表者は、これまでに、高度脂肪肝で生じる炎症性細胞死がネクロプトーシスであること、脂肪化に伴うATF3依存性RIPK3発現誘導で肝細胞がネクロプトーシス誘導能を獲得すること、さらに、脂肪化でネクロプトーシス誘導能を持つことで急性肝障害やMASHが増悪することを明らかにした。転写因子ATF3は、小胞体/酸化ストレスやアミノ酸欠乏など多様なストレスに共通して誘導される。本年度は、臓器連関によるATF3およびRIPK3発現誘導を検討し、摂餌や迷走神経刺激によって肝臓ATF3発現が増加することを見出した。高度脂肪肝では、ATF3依存性にRIPK3の発現が増強するが、健常肝や軽度脂肪肝では摂餌や迷走神経刺激によっても、RIPK3発現は増加しなかった。

Research Products

• [Int'l Joint Research] 南デンマーク大学(デンマーク)
• [Journal Article] Proline enhances the hepatic induction of lipogenic gene expression in male hepatic fasn reporter mice (2025)
  • Author(s): Taniguchi A, Watanabe H, Kimura K, Hashiuchi E, Ohashi N, Sato H, Sakai M, Matsumoto M, Asahara S, Inoue H, Inaba Y
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 747 Pages: 151314-151320
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2025.151314
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Trans-omic analysis reveals opposite metabolic dysregulation between feeding and fasting in liver associated with obesity. (2024)
  • Author(s): Bai Y, Morita K, Kokaji T, Hatano A, Ohno S, Egami R, Pan Y, Li D, Yugi K, Uematsu S, Inoue H, Inaba Y, Suzuki Y, Matsumoto M, Takahashi M, Izumi Y, Bamba T, Hirayama A, Soga T, Kuroda S*.
  • Journal Title: iScience Volume: 27(3) Issue: 3 Pages: 109121-109121
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.109121
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] An Efficient Method for Isolating and Purifying Nuclei from Mice Brain for Single-Molecule Imaging Using High-Speed Atomic Force Microscopy (2024)
  • Author(s): Qiu Yujia、Sajidah Elma Sakinatus、Kondo Sota、Narimatsu Shinnosuke、Sandira Muhammad Isman、Higashiguchi Yoshiki、Nishide Goro、Taoka Azuma、Hazawa Masaharu、Inaba Yuka、Inoue Hiroshiら
  • Journal Title: Cells Volume: 13 Issue: 3 Pages: 279-279
  • DOI: 10.3390/cells13030279
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hepatic FASN deficiency differentially affects nonalcoholic fatty liver disease and diabetes in mouse obesity models (2023)
  • Author(s): Matsukawa Toshiya、Yagi Takashi、Uchida Tohru、Sakai Mashito、Mitsushima Masaru、Naganuma Takao、Yano Hiroyuki、Inaba Yuka、Inoue Hiroshi、Yanagida Keisuke、Uematsu Masaaki、Nakao Kazuki、Nakao Harumi、Aiba Atsu、Nagashima Yoji、Kubota Tetsuya、Kubota Naoto
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 8 Issue: 17
  • DOI: 10.1172/jci.insight.161282
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] L-type amino acid transporter 1 in hypothalamic neurons in mice maintains energy and bone homeostasis. (2023)
  • Author(s): Park G, Fukasawa K, Horie T, Masuo Y, Inaba Y, Tatsuno T, Yamada T, Tokumura K, Iwahashi S, Iezaki T, Kaneda K, Kato Y, Ishigaki Y, Mieda M, Tanaka T, Ogawa K, Ochi H, Sato S, Shi YB, Inoue H, Lee H, Hinoi E.
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 8 Issue: 7
  • DOI: 10.1172/jci.insight.154925
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The transcription factor ATF3 switches cell death from apoptosis to necroptosis in hepatic steatosis in male mice (2023)
  • Author(s): Inaba Yuka、Hashiuchi Emi、Watanabe Hitoshi、Kimura Kumi、Oshima Yu、Tsuchiya Kohsuke et al.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Issue: 1 Pages: 167-167
  • DOI: 10.1038/s41467-023-35804-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] MASH発症・増悪における代謝ストレス性肝細胞死の重要性 (2025)
  • Author(s): 稲葉 有香、橋内 咲実、井上 啓
  • Organizer: 第28回アディポサイエンス・シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 迷走神経によるインスリン分泌制御と肥満での障害メカニズム (2025)
  • Author(s): 橋内 咲実、稲葉 有香、井上 啓
  • Organizer: 第28回アディポサイエンス・シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Metabolic stress-induced changes in cell death in hepatic steatosis (2024)
  • Author(s): Inaba Y, Hashiuchi E, Ogawa K, Johmura Y, Inoue H
  • Organizer: he 97th Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society
  • Invited
• [Presentation] 迷走神経による膵インスリン分泌制御と破綻 (2024)
  • Author(s): 井上 啓、橋内 咲実、稲葉 有香
  • Organizer: 第97回日本生化学会大会 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Regulation of Cell Death Mode in MASLD (Metabolic dysfunction－associated liver disease) (2024)
  • Author(s): Inaba Y
  • Organizer: KU and MNUMS Joint Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 肥満症における糖代謝制御の破綻とその治療法の解明 (2024)
  • Author(s): 稲葉有香
  • Organizer: 第45回日本肥満学会・第42回日本肥満症治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 脂肪肝における代謝ストレス性細胞死制御機構 (2024)
  • Author(s): 稲葉 有香、橋内 咲実、井上 啓
  • Organizer: 第45回日本肥満学会・第42回日本肥満症治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] グルカゴン・SGLT2阻害剤の併用による肝中性脂肪量減少作用 (2024)
  • Author(s): 谷口 瑛紀、橋内 咲実、稲葉 有香、井上 啓
  • Organizer: 第45回日本肥満学会・第42回日本肥満症治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 副交感神経による膵内分泌制御と肥満における変化 (2024)
  • Author(s): 井上 啓、稲葉 有香、橋内 咲実
  • Organizer: 第45回日本肥満学会・第42回日本肥満症治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 迷走神経性インスリン分泌におけるAch 性分泌促進とNO 性分泌抑制の二面的制御の解明 (2024)
  • Author(s): 橋内 咲実、稲葉 有香、井上 啓
  • Organizer: 第45回日本肥満学会・第42回日本肥満症治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 迷走神経によるインスリン分泌制御機構の検討 (2024)
  • Author(s): 橋内 咲実、稲葉 有香、WONG Richard W.、佐藤 純、井上 啓
  • Organizer: 第42回 内分泌代謝学サマーセミナー
  • Invited
• [Presentation] グルカゴン・SGLT2阻害剤の併用による肝中性脂肪量減少作用 (2024)
  • Author(s): 谷口 瑛紀、曾 薪杰、庄島 侑希、橋内 咲実、稲葉 有香、城村 由和、井上 啓
  • Organizer: 第42回 内分泌代謝学サマーセミナー
  • Invited
• [Presentation] 肝糖脂質代謝の制御と脂肪肝における破綻の解明 (2024)
  • Author(s): 稲葉有香
  • Organizer: 第97回日本内分泌学会
  • Invited
• [Presentation] グルカゴン・SGLT2阻害剤の併用による肝中性脂肪量減少作用 (2024)
  • Author(s): 谷口 瑛紀、曾 薪杰、庄島 侑希、稲葉 有香、井上 啓
  • Organizer: 第97回日本内分泌学会
  • Invited
• [Presentation] プロリンによる肝臓脂肪合成遺伝子の発現増強作用 (2024)
  • Author(s): 庄島 侑希、谷口 瑛紀、小川 数馬、稲葉 有香、井上 啓
  • Organizer: 第97回日本内分泌学会
  • Invited
• [Presentation] 高度脂肪肝におけるネクロプトーシスの制御 (2024)
  • Author(s): 稲葉有香、橋内咲実、井上啓
  • Organizer: 第58回糖尿病学の進歩
  • Invited
• [Presentation] 脂肪肝における肝細胞死制御メカニズムの解明 (2023)
  • Author(s): 稲葉有香、橋内咲実、井上啓
  • Organizer: 第34回分子糖尿病学シンポジウム
• [Presentation] 高度脂肪肝におけるネクロプトーシスの重要性とその制御メカニズム (2023)
  • Author(s): 稲葉有香、橋内咲実、井上啓
  • Organizer: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝疾患におけるネクロプトーシスの重要性 (2023)
  • Author(s): 稲葉有香、橋内咲実、井上啓
  • Organizer: 第9回肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝疾患における肝細胞死の重要性 (2022)
  • Author(s): 稲葉有香、橋内咲実、土屋晃介、岡本成史、井上啓
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 高度脂肪肝で生じる細胞死の様式変化の制御メカニズムの解明 (2022)
  • Author(s): 稲葉有香、橋内咲実、土屋晃介、岡本成史、井上啓
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会
• [Presentation] 脂肪肝での細胞死様式変化におけるATF3の重要性 (2022)
  • Author(s): 稲葉有香、橋内咲実、井上啓
  • Organizer: 第35回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
• [Presentation] 脂肪化で誘導される肝細胞死様式変容の制御メカニズム (2022)
  • Author(s): 稲葉有香、橋内咲実、井上啓
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Invited
• [Remarks] 金沢大学新学術創成研究機構栄養・代謝研究ユニット
  • URL: https://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html