| Project/Area Number |
23K24771
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| Project/Area Number (Other) |
22H03514 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
西山 成 香川大学, 医学部, 教授 (10325334)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大崎 博之 神戸大学, 保健学研究科, 准教授 (80438291)
高橋 和男 藤田医科大学, 医学部, 教授 (90631391)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2025: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
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| Keywords | 夏眠様反応 / 体液 / 浸透圧物質 / 代謝変化 / 老化 / 加齢疾患 / メタボローム / 浸透圧 / 夏眠 / 健康寿命 / 生体防御反応 |
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| Outline of Research at the Start |
環境の変化やストレスに対する恒常性が破綻すると、老化や加齢性疾患が生じる。これに対して申請者は最近、肺魚や両生類が持つ「体液保持のために夏眠する能力」の一部が、陸上高等動物である我々にも保存されていることを発見し、「夏眠様反応」と名づけた。さらに最近、体内に潜在している夏眠様反応が、生活習慣病における生体の恒常性維持に重要な役割を果たしていることを見出した。そこで本研究では、生体防御能力・「夏眠様反応」の制御メカニズムを解明し、老化や加齢性疾患との関連を明らかにする基盤研究を実施し、全く新しい学術領域の創出となり、QOL の向上や健康増進プロモーションにつなげる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
環境の変化やストレスに対する恒常性の破綻は、老化や加齢性疾患の発症に深く関与している。本申請者は近年、肺魚や両生類・爬虫類が有する「体液を保持するための夏眠能力」の一部が、陸上の高等動物であるヒトにも保存されていることを発見し、この現象を「夏眠様反応（aestivation-like response）」と名づけた。さらに、生活習慣病における生体恒常性の維持に、この夏眠様反応が重要な役割を果たしている可能性があることを見出した。本研究は、生体防御能力としての「夏眠様反応」の制御メカニズムを解明し、老化および加齢性疾患との関連性を明らかにすることを目的とした基盤的研究である。2024年度においては、以下の研究活動を実施した。
1. 肺魚の夏眠モデルの構築とメタボローム解析：肺魚を泥上環境に移行させることにより人工的に夏眠を誘導し、採血後の血液を用いて網羅的なメタボローム解析を実施し、夏眠様反応によって急激に上昇する物質2つを同定した。特許出願の可能性もあるため、物質名は公表を控えるが、現在、さらなる詳細な解析を進めている。
2. 培養細胞系における浸透圧センサーTonEBP活性の定量系構築：2023年度には細胞内浸透圧ストレス応答因子であるTonEBPの転写活性をルシフェラーゼの蛍光強度により定量評価できる培養細胞システムを新たに構築したが、2024年度はin vivoでも解析できる遺伝子改変マウスを作製した。
3. 脱水時における夏眠様反応の異常と血圧上昇との関連：腸炎モデルマウスを用い、脱水で夏眠様反応の異常が生じ、血圧が上昇することを示した。
4. 宇宙環境下における夏眠様反応の臨床的検証への準備：国際宇宙ステーション（ISS）において、宇宙飛行士の健康管理と夏眠様反応との関連性を検証する臨床研究計画に対し、香川大学医学部倫理委員会へ申請し、承認を得た。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肺魚はアフリカからの輸入しているが、名古屋議定書（Nagoya Protocol）を満たすためにはその国の研究者と正式な契約を締結する必要があるので、諸手続きに時間を有している。
一方、培養細胞実験、マウスおよびラットを用いた病態モデル実験、当初設定した各マイルストーンをおおむね達成していると判断している。なお、マウスを用いた実験については、一部の病態モデルおよび遺伝子改変ターゲット因子の見直しを行い、TonEBPの転写活性を蛍光で可視化可能なマウスモデルを用いたバイオアッセイ系を新たに確立し、組織内の浸透圧刺激による生体の変化を検証する予定である。
国際宇宙ステーション（ISS）における宇宙飛行士の健康状態と「夏眠様反応」との関連性の検討については、2023年度に宇宙航空研究開発機構（JAXA）からの最終承認を取得し、2024年度に香川大学医学部倫理委員会にて臨床研究プロトコールの承認を得た。現在、そのプロトコールをJAXAに提出し、JAXAで審議中である。修正されたプロトコールは再び香川大学で審査を受け、修正されたものがJAXAで審査される必要がある。JAXAの内部組織改変に伴い、すべての倫理関連プロセスが滞っており、非常に時間がかかる状態になっているため、予定より遅れることが見込まれている。当社は2026年度以降のISS搭載を見据え、計画は概ね順調に進行していたが、香川大学とJAXAによって承認された臨床研究プロトコールはNASAやESAでも承認を受ける必要があることから、最短でも2027年以降の研究の実施になる可能性が出てきている。
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| Strategy for Future Research Activity |
2025年度は引き続き肺魚を夏眠させた個体に対して経時的に採血を行うとともに、夏眠前、夏眠後2週間、2か月の時点において肝臓、骨格筋、脂肪組織を採取し、網羅的解析により発見された物質XとYの臓器内での代謝変化の解明を進める。さらに、物質XとYをマウスに投与し、代謝変化を検証し、特許出願を予定する。
遺伝子改変マウスを用いた実験では、浸透圧センサーとして機能する転写因子TonEBPの活性を蛍光で可視化できるモデルマウスを使用し、様々な病態において実際に組織内の浸透圧が上昇し、浸透圧センサーTonEBPが活性化されているかどうかについて同定していく。特に、2025年度は断水や腸炎による脱水による影響を検証する。加えて、細胞レベルでの分子機構の解析を実施した。これにより、TonEBPが果たす分子生物学的役割の全体像を明らかにする。
これらの基礎研究と並行して、JAXAとの共同研究として、国際宇宙ステーションを用いた臨床研究の準備も進める。現在、香川大学医学部の倫理審査委員会の承認を得てJAXA倫理審査委員会に申請しているが、今後も倫理審査の手続きを進め、NASAとESAから承認を得た後、2027年以降の打ち上げによる宇宙実験の実施を目指している（実証期間は現時点では未定である）。
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