| Project/Area Number |
23K24773
|
|---|
| Project/Area Number (Other) |
22H03516 (2022-2023)
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
|
|---|
| Research Institution | Nagasaki University |
|---|
Principal Investigator |
塚原 完 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (00529943)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
羽二生 久夫 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (30252050)
松本 弦 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (50415303)
片上 幸美 長崎大学, 熱帯医学研究所, 客員研究員 (60722296)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Declined (Fiscal Year 2024)
|
| Budget Amount *help |
¥15,340,000 (Direct Cost: ¥11,800,000、Indirect Cost: ¥3,540,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
|
|---|
| Keywords | パーキンソン病 / リゾリン脂質 / α-シヌクレイン / 神経変性疾患 / 凝集体 / 認知症 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
神経変性疾患のタンパク質ミスフォールディングのメカニズムに注目し、新たな治療法へと発展し得る脂質創薬を実現させる。研究代表者はパーキンソン病やレビー小体型認知症におけるキータンパク質であるα-シヌクレインの凝集体形成が、栄養補助食品に含まれるリゾリン脂質により抑制される現象を見出した。当該脂質の凝集抑制メカニズムを解明し、細胞モデルおよび疾患モデル動物による治療効果を検証することで、動作原理の解明と基礎レベル創薬の達成を目指す。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
リゾリン脂質は一本の脂肪酸鎖と極性頭部から構成されるグリセロリン脂質の総称で、近年様々な疾患における脂質メディエーターとしての働きが報告されている。PELにはリゾホスファチジルコリン (LPC) やリゾホスファチジルエタノールアミン (LPE)、リゾホスファチジルイノシトール (LPI) が含まれており、特に豊富な7種類の分子種について細胞モデルを用いてスクリーニングを行った。その結果、LPC 16:0, 18:0, 18:1とLPE 16:0に強いα-Syn凝集阻害活性が認められた。次にリゾリン脂質によるα-Syn凝集の阻害メカニズムを調査するために、アミロイド線維に特異的に結合する蛍光色素であるThioflavin Tを用いて、精製α-Synの線維化を追跡するin vitroモデルを構築した。このモデルを用いて脂質添加による蛍光強度の変化を調査したところ、LPC 18:1とLPE 18:1が1 nMの低濃度においても強い凝集阻害活性を示した。さらにPELとリゾリン脂質分子種の将来的な医薬品への応用に向けて、細胞増殖能試験と細胞傷害性試験により細胞毒性を評価した。PELにおいては500 μM、各リゾリン脂質分子種においては10 μMまでの濃度において有意な細胞毒性は観察されなかった。特にLPC 18:1とLPE 18:1については100 μMまでの範囲で細胞傷害性は認められなかった。以上の結果より、PELは細胞に傷害を与えることなくα-Synの凝集形成を阻害し、PELに含有されている特定のリゾリン脂質がα-Synと直接的に相互作用することで凝集阻害活性を示すことが考えられた。本研究によりα-Syn蓄積性の神経変性疾患に対する新規予防薬や疾患治療薬開発への可能性を見出すことができた。
|
| Research Progress Status |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
|
