老化リンパ球による免疫制御機構の解明と賦活化方法の開発
| Project/Area Number |
23K24781
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| Project/Area Number (Other) |
22H03524 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | National Center for Geriatrics and Gerontology |
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Principal Investigator |
丸山 光生 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 ジェロサイエンス研究センター, センター長 (00212225)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
錦見 昭彦 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 研究推進基盤センター, 室長 (70404019)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
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| Keywords | 個体老化 / 免疫老化 / 老化リンパ球 / 免疫記憶 / クロマチン・エピゲノム解析 |
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| Outline of Research at the Start |
Covid-19やインフルエンザウイルス感染症対策に限らず、罹患後の高齢者が重症化の原因のひとつとされるワクチン効果の維持や低下の予防は高齢先進国の我が国には喫緊の課題である。本研究は高齢者に顕在化する免疫系の老化の仕組みの解明を免疫老化関連遺伝子の機能解析に加えて、加齢とともに変化する老化リンパ球の多様性に注目し、そのエピジェネティクな視点も交え加齢特性を解析する。加えてワクチン効果を担う免疫細胞のひとつ、記憶Ｂ細胞の生体内の維持機構や応答性、さらには抗体産生細胞の抗体産生能低下のエピゲノム要因を明らかにすることも高齢者に対する免疫応答の新たな再活性化方法を開発するために必須である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
病原体による感染症の罹患後に顕在化する免疫機能の低下(免疫老化)は高齢者が重篤化しやすい原因と考えられ、そのメカニズムの解明はわが国においても喫緊の課題である。本研究の核心は個々の免疫老化関連遺伝子の機能解析に加えて、加齢とともに変化する老化リンパ球の多様性を中心にエピジェネティックな観点から加齢特性を解析することであり、最終的には高齢者に対する免疫応答の新たな再活性化方法を開発することをめざしてスタートした。
研究の目的としては、①B細胞老化におけるエピジェネティックな変化とDock11の連関、②記憶B細胞の老化と免疫記憶の維持との関連、そして③免疫応答の加齢変化における低下と老化リンパ球の関連を3本の柱に掲げた。
具体的には、これまでの先行研究も含め、機能解析してきたDock11が免疫応答やワクチンに関する免疫記憶に重要な役割を有することに加えて、老化リンパ球におけるクロマチン・エピゲノム解析の必要性を先ずは明らかにしたいと考えた。
研究開始初年度である本年度は研究実施計画に従って、B細胞の老化におけるエピジェネティックな変化について解析を開始した。エピジェネティック制御分子であるポリコーム複合体PRC1およびPRC2の変化を解析する目的でC57BL/6野生型マウスの脾臓から、休止成熟B細胞および胚中心B細胞をそれぞれFACSによる分取、精製法を確立した。引き続き、若齢と高齢マウス由来の成熟B細胞分画から、定量RT-PCR分析にてPRC1およびPRC2の発現を比較解析した。さらに免疫老化における老化リンパ球の存在と免疫応答の基盤データを収集するためにCdkn2aにコードされるp16ink4Aを発現する細胞を選択的に排除できる新規老化細胞可視化除去ノックインマウスを用いて、加齢に伴う免疫機能の低下をこのモデルマウスで解析可能かどうか解析した成果をまとめ、論文化に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
初年度研究実施計画の①B細胞老化におけるエピジェネティックな変化とDock11の連関では、C57BL/6野生型マウスの脾臓に加えて、免疫組織で加齢とともに低下するDock11の発現との相関を解析する予定であった。とりわけ、記憶B細胞や抗体産生細胞の機能低下において、Dock11との発現低下とエピジェネティック制御分子であるポリコーム複合体PRC1およびPRC2の変化との相関を解析する事は重要であり、計画については変更する予定はなかったが、Dock11欠失マウスをその対照にみる段でマウス飼育が順調に行えず、高齢Dock11欠失マウスが十分調達できなかったことが原因と考えている。本件については令和5年度の継続研究の研究実施計画においても引き続き解析を続ける旨の記載もしており、本件が現段階で研究計画全体における予期していない問題とは捉えていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度、遺伝子組み換えマウスの飼育管理において、コロニー内交配による繁殖の難しさを経験したものの、繁殖条件を改善し、研究に使用するマウスの確保については引き続き、万全を期すので、それ以外の研究計画の変更あるいは遂行する上での特段の問題点は存在しない。
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Report
(1 results)
Research Products
(6 results)
