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転写調節因子FOXO1に着目した筋萎縮と筋機能低下の分子機序解明

Research Project

Project/Area Number 23K24796
Project/Area Number (Other) 22H03539 (2022-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
Research InstitutionKyoto Prefectural University

Principal Investigator

亀井 康富  京都府立大学, 生命環境科学研究科, 教授 (70300829)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
Keywords骨格筋 / 転写調節因子 / サルコペニア / 筋萎縮 / 神経筋接合部 / 健康寿命 / 筋機能 / 代謝 / 標的遺伝子 / ミトコンドリア
Outline of Research at the Start

筋萎縮は加齢や不活動、低栄養、疾患(がん等)といった様々な要因で起こり、生活の質の低下と健康寿命の短縮につながる。本研究では、「FOXO1はどのようにして筋萎縮・筋機能低下を引き起こすか?」に取り組む。すなわち① FOXO1の標的遺伝子の同定と骨格筋萎縮に関する機能解析、② FOXO1の骨格筋特異的発現制御に関する解析、および③ FOXO1の転写活性を抑制する食品成分の探索と分子機序の解析、を中心に研究を実施する。本研究課題の遂行により、超高齢社会の健康寿命延伸の手がかりとなり、また骨格筋を主体とした生理・病態生理現象の解明により健康科学分野進展への波及効果が期待される。

Outline of Annual Research Achievements

筋萎縮は加齢や不活動、低栄養、疾患(がん等)といった様々な要因で起こり、生活の質の低下と健康寿命の短縮につながる。本研究では、「FOXO1はどのようにして筋萎縮・筋機能低下を引き起こすか?」に取り組む。本研究課題の遂行により、超高齢社会の健康寿命延伸の手がかりとなり、また骨格筋を主体とした生理・病態生理現象の解明により健康科学分野進展への波及効果が期待される。そのため、 FOXO1の標的遺伝子の同定と骨格筋萎縮に関する機能解析およびFOXO1の転写活性を抑制する食品成分の探索と分子機序の解析を取り組む。
本年度の解析では、骨格筋特異的なFOXO1, 3a, 4欠損マウスにルイス肺がん細胞を移植することで、がん悪液質に対するFOXOの影響を調べた。野生型マウスにおいて、がん悪液質によって筋重量や筋力の低下、FOXOや筋萎縮関連遺伝子の発現増加がみられたが、FOXO欠損マウスではこれらの影響が抑制された。すなわち、がん悪液質による筋機能(筋力)の低下などは、FOXOを介して誘導されることが示された。また筋萎縮を抑制することが報告されている転写調節因子PGC1αを骨格筋特異的に過剰発現・欠損したマウスを用いた解析により、PGC1αが神経筋接合部の形成に重要なDok-7遺伝子発現を制御していることを見出した。さらにFOXO1によって発現制御されることが判明したDnmt3a (DNAメチル化酵素)の機能的役割を調べるために骨格筋特異的Dnmt3a過剰発現マウスを作製し、表現型の解析を実施している。さらに、FOXO1の転写活性を評価できるGAL4-FOXO1レポーターアッセイ系により、FOXO1活性を抑制する食品由来化合物が8種類見つかり、筋培養細胞を用いた作用機序の解析を実施した。これらの化合物は筋萎縮抑制機能を持つ食品や医薬品に応用されることが期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

FOXO1の標的遺伝子の同定と骨格筋萎縮に関する機能解析およびFOXO1の転写活性を抑制する食品成分の探索と分子機序の解析に関して、遺伝子発現解析およびin vitro、in vivoの解析により新しい知見が得られつつある。またFOXO1と相互作用すると考えられるPGC1やDnmt3aに関して遺伝子改変マウスの表現型解析により筋萎縮のメカニズムに新たな手がかりが得られている。

Strategy for Future Research Activity

前年度に引き続きFOXO1の標的遺伝子の同定と骨格筋萎縮に関する機能解析について研究を進める。
FOXO1の新規標的遺伝子の同定:野生型コントロールの骨格筋と比較して、FOXO1過剰発現マウスで発現増加(減少)し、FOXO欠損マウス(筋萎縮刺激:不活動やがん悪液質モデル)で発現減少(増加)する遺伝子(FOXO1の標的遺伝子)を探索する。FOXO1がどのような遺伝子を活性化あるいは抑制し、筋萎縮を引き起こすかの重要な手掛かりが得られることが期待される。
FOXO1の標的(候補)遺伝子に関する機能解析:絶食時のFOXO欠損マウスサンプルを用いて、新規標的遺伝子候補としてOdc1 (Ornithine decarboxylase)などが得られた。培養細胞(C2C12筋芽細胞や筋初代培養)を用いて、FOXO1の活性化や抑制をした時に、Odc1の下流であるポリアミン経路に着目して解析する。FOXO1がポリアミン代謝(プトレシンやスペルミジン)を介して筋萎縮に寄与するか否かを明らかにする。
FOXO1はPGC1βやDnmt3aの発現を抑制する。FOXO1およびPGC1により神経筋接合部の遺伝子発現(Dok-7など)や機能に対する影響を検討する。またDNAメチル化と筋萎縮との因果関係の解析に取り組む。この実験により、筋萎縮に伴って生じる(健康に不利益な可能性のある)現象を明らかにし、筋萎縮の病態生理学の手掛かりが得られる。さらに食品成分によりFOXO1活性に与える影響を解析する。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (26 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 7 results) Presentation (14 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 3 results) Book (1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α regulates downstream of tyrosine kinase-7 (Dok-7) expression important for neuromuscular junction formation2024

    • Author(s)
      Sugimoto Takumi、Sakamaki Chihiro、Kimura Tokushi、Eguchi Takahiro、Miura Shinji、Kamei Yasutomi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 1780-1780

    • DOI

      10.1038/s41598-024-52198-x

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] LPGAT1/LPLAT7 regulates acyl chain profiles at the sn-1 position of phospholipids in murine skeletal muscles2023

    • Author(s)
      Sato Tomoki、Umebayashi Shuhei、Senoo Nanami、Akahori Takumi、Ichida Hiyori、Miyoshi Noriyuki、Yoshida Takuya、Sugiura Yuki、Goto-Inoue Naoko、Kawana Hiroki、Shindou Hideo、Baba Takashi、Maemoto Yuki、Kamei Yasutomi、Shimizu Takao、Aoki Junken、Miura Shinji
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 299 Issue: 7 Pages: 104848-104848

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.104848

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 骨格筋機能における遺伝子発現制御2023

    • Author(s)
      酒巻千広、杉本拓海、大藪葵、亀井康富
    • Journal Title

      FOOD STYLE21(食品化学新聞社)

      Volume: 27 Pages: 34-39

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Journal Article] 遺伝子改変マウスを用いた骨格筋機能・筋萎縮に関する研究2023

    • Author(s)
      山本有紗、亀井康富
    • Journal Title

      オベリスク

      Volume: 28 Pages: 21-28

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Journal Article] Vitamin D Activates Various Gene Expressions, Including Lipid Metabolism, in C2C12 Cells2022

    • Author(s)
      MIZUTANI Sako、OYABU Mamoru、YAMAMOTO Arisa、UCHITOMI Ran、SUGIMOTO Takumi、KAMEI Yasutomi
    • Journal Title

      Journal of Nutritional Science and Vitaminology

      Volume: 68 Issue: 1 Pages: 65-72

    • DOI

      10.3177/jnsv.68.65

    • NAID

      130008164781

    • ISSN
      0301-4800, 1881-7742
    • Year and Date
      2022-02-28
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] FOXO1 cooperates with C/EBPδ and ATF4 to regulate skeletal muscle atrophy transcriptional program during fasting2022

    • Author(s)
      Oyabu Mamoru、Takigawa Kaho、Mizutani Sako、Hatazawa Yukino、Fujita Mariko、Ohira Yuto、Sugimoto Takumi、Suzuki Osamu、Tsuchiya Kyoichiro、Suganami Takayoshi、Ogawa Yoshihiro、Ishihara Kengo、Miura Shinji、Kamei Yasutomi
    • Journal Title

      The FASEB Journal

      Volume: 36 Issue: 2

    • DOI

      10.1096/fj.202101385rr

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A combination of exercise and calorie restriction improves the development of obesity-related type 2 diabetes mellitus in KKAy mice2022

    • Author(s)
      Sugimoto Takumi、Uchitomi Ran、Onishi Takumi、Kamei Yasutomi
    • Journal Title

      Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry

      Volume: 87 Issue: 1 Pages: 108-113

    • DOI

      10.1093/bbb/zbac170

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Slc12a8 in the lateral hypothalamus maintains energy metabolism and skeletal muscle functions during aging2022

    • Author(s)
      Ito Naoki、Takatsu Ai、Ito Hiromi、Koike Yuka、Yoshioka Kiyoshi、Kamei Yasutomi、Imai Shin-ichiro
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 40 Issue: 4 Pages: 111131-111131

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.111131

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The endothelial Dll4?muscular Notch2 axis regulates skeletal muscle mass2022

    • Author(s)
      Fujimaki Shin、Matsumoto Tomohiro、Muramatsu Masashi、Nagahisa Hiroshi、Horii Naoki、Seko Daiki、Masuda Shinya、Wang Xuerui、Asakura Yoko、Takahashi Yukie、Miyamoto Yuta、Usuki Shingo、Yasunaga Kei-ichiro、Kamei Yasutomi、Nishinakamura Ryuichi、Minami Takashi、Fukuda Takaichi、Asakura Atsushi、Ono Yusuke
    • Journal Title

      Nature Metabolism

      Volume: 4 Issue: 2 Pages: 180-189

    • DOI

      10.1038/s42255-022-00533-9

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] FOXO1 cooperates with C/EBPδ and ATF4 to regulate skeletal muscle atrophy transcriptional program during fasting2023

    • Author(s)
      Yasutomi Kamei, Mamoru Oyabu
    • Organizer
      The 2023 American Physiology Summit, Long Beach, California
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Healthy skeletal muscle atrophy and/or metabolism via FoxOs signaling pathway protects starvation-induced fatty liver2023

    • Author(s)
      Mamoru Oyabu, Tsuyoshi Goto, Kiyoshi Yoshioka, Runa Kawaguchi, Jungin Kwon, Yuto Ohira, Kengo Ishihara, Takayoshi Suganami, Shinji Miura, Yasutomi Kamei
    • Organizer
      The 2023 American Physiology Summit, Long Beach, California
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 食品成分によるエネルギー代謝調節の新展開:転写調節因子と食品成分による骨格筋代謝調節(シンポジウム)2023

    • Author(s)
      亀井康富
    • Organizer
      第77回日本栄養・食糧学会大会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] がん悪液質による骨格筋萎縮はFOXOsシグナルを活性化する(学生優秀発表賞)2023

    • Author(s)
      川口留奈、大藪葵、小野悠介、藤巻慎、吉岡潔志、三浦進司、亀井康富
    • Organizer
      第77回日本栄養・食糧学会大会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 低栄養性脂肪肝における骨格筋 FoxOs シグナルの役割の解明(若手研究奨励賞)2023

    • Author(s)
      大藪 葵,川口 留奈,吉岡 潔志,石原 健吾,Kwon Jungin,菅波孝祥,後藤 剛,亀井 康富
    • Organizer
      第36回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 筋萎縮関連代謝産物の統合的メタボローム解析による同定とアミノ酸異化産物ポリアミンによる筋量制御機構(最優秀ポスター賞)2023

    • Author(s)
      大藪 葵, 水谷 彩子, 亀井 康富
    • Organizer
      日本アミノ酸学会第17回学術大会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 転写因子FOXO1活性の抑制を介した筋萎縮抑制効果を持つ食品・植物由来成分の探索 (優秀発表賞(支部長推薦))2023

    • Author(s)
      山本有紗、大西拓己、水谷彩子、内富蘭、大藪葵、亀井康富
    • Organizer
      日本農芸化学会関西支部 第528回講演会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] サルコペニア肥満の改善を目指した、FOXO1による骨格筋の遺伝子発現制御の解析2022

    • Author(s)
      亀井康富、大藪葵、土屋恭一郎、菅波孝祥、小川佳宏、石原健吾、三浦進司
    • Organizer
      第35回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 骨格筋機能における遺伝子発現制御に関する研究(学会賞受賞公演)2022

    • Author(s)
      亀井康富
    • Organizer
      第76回日本栄養・食糧学会大会
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 転写因子FOXOによる骨格筋遺伝子発現調節とホメオスタシス制御2022

    • Author(s)
      亀井康富
    • Organizer
      第8回日本筋学会学術集会
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 転写因子FOXO1の活性抑制による筋萎縮抑制機能を持つ食品・植物由来化合物の探索とメカニズム解析(若手奨励賞)2022

    • Author(s)
      山本有紗、大西拓己、水谷彩子、内富蘭、大藪葵、亀井康富
    • Organizer
      第61回 日本栄養・食糧学会 近畿支部大会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Search for ornithine decarboxylase expression regulation mechanism and polyamine synthesis mechanism by FOXO12022

    • Author(s)
      Sako Mizutani, Mamoru Oyabu, Yasutomi Kamei
    • Organizer
      The 22nd International Congress of Nutrition
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      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Analysis of muscle atrophy inhibiting mechanisms by compounds that suppress transcriptional activity of FOXO1(Young Investigator Excellent Abstract Award)2022

    • Author(s)
      Arisa Yamamoto, Takumi Onishi, Sako Mizutani, Ran Uchitomi, Yasutomi Kamei
    • Organizer
      The 22nd International Congress of Nutrition
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      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Loss of FOXOs in skeletal muscle prevents the onset of cancer cachexia-induced muscle atrophy(Young Investigator Excellent Abstract Award)2022

    • Author(s)
      Mamoru Oyabu, Ono Yusuke, Fujimaki Shin, Yoshioka Kiyoshi, Junya Fujimaki, Runa Kawaguchi, Yukino Hatazawa, Shinji Miura, Yasutomi Kamei
    • Organizer
      The 22nd International Congress of Nutrition
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Book] 栄養・代謝物シグナルと食品機能2022

    • Author(s)
      亀井 康富
    • Total Pages
      236
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      9784758104029
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Remarks] 京都府立大学生命環境科学研究科分子栄養学研究室ホームページ

    • URL

      http://nutrition.life.kpu.ac.jp/

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Remarks] 京都府立大学大学院 生命環境科学研究科 分子栄養学研究室

    • URL

      http://nutrition.life.kpu.ac.jp/

    • Related Report
      2022 Annual Research Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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