Development of Theoretical Science Basis for Predicting Structural and Functional Changes Induced by RNA Modifications

• Project/Area Number: 23K24941
• Project/Area Number (Other): 22H03686 (2022-2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2022-2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 62010:Life, health and medical informatics-related
• Research Institution: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (2024); Nagoya University (2022-2023)
• Principal Investigator: 小関 準 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (20616669)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 今野 雅允 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (80618207)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000); Fiscal Year 2024: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2023: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2022: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: RNA修飾 / 構造変化 / 機能変化 / 理論科学 / 位相幾何学

Outline of Research at the Start

生体内分子の『構造と機能』の間には非常に強い相関がある。生体分子に修飾基が入ることで、自身の構造変化や結合分子との相互作用変化が誘導され、生体内機能が変化する可能性が報告されている。今日までに非常に多くのタンパク質や核酸の置換基修飾が報告されているが、『構造変化』と『機能変化』との関係性は未だに解明されていない。そこで本申請研究では『構造と機能』に対する数理科学的解析基盤を構築することで、生命医科学・科学等の分野で着目されてきた、『構造変化』に付随する『機能変化』予測の自動化を目指す。目的達成のために理論科学的手とデータ解析手法を融合・発展させる。さらに理論的予測結果を実験的にも検証する。

Outline of Annual Research Achievements

生体内分子の『構造と機能』の間には非常に強い相関があることが報告されている。その理由として、生体分子に修飾基が入ることで自身の立体構造に変化を及ぼすだけではなく、対象分子との結合相互作用変化が誘導されることで、生体内機能が変化する可能性が提唱されている。
昨年度に引き続き本年度は、パーシステント ホモロジー法を用いて、修飾基の有無といった標的分子の微小構造変化が、当該分子周辺の他の生体内分子との間でどのような相互作用変化をもたらすかを解析することができるように、手法の拡張を実施した。具体的には、π共役系と炭素-水素間共有結合間で生じるCH-π相互作用をピックアップできるようにした。このことは、van der Waals相互作用の強弱を定性的に議論することを可能にしたものであり、分子間相互作用の変化を構造変化に絡めた上で、より詳細に解析することを可能とした。
さらに、研究協力者である藤田医科大学の常陸講師のタンパク質修飾に関しても、実験結果を支持する非常に効果的な構造変化を抽出することにも成功したため、タンパク質間の相互作用エネルギーを見積もることができるように手法を拡張した。これにより、さらに定量的に相互作用を比較することが可能になった。
このことは、生体内分子の『構造と機能』の関係性を定量的に解釈・予測することができるようになったことを意味しており、非常に効果的な手法として拡張することができたことは本研究における大きな実績である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初計画していたvan der Waals相互作用の自動抽出と、その強弱を判定するための技術基盤を構築することができたためである。さらに、定性的な比較にとどまらず、エネルギー指標という定量的な指標で相互作用変化を表すことができるように、手法拡張が進んでおり、順調に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

分子構造が周辺分子に与える熱力学的分子挙動変化を定量的にとらえることを目的とし、様々な分子構造変化や環境変化が及ぼす『構造と機能』の関係性を既存のデータベースから抽出して、分子の熱力学的挙動変化を予測することを可能としていく。
このような流れで分子の微小変化・周辺分子の環境変化がもたらす『構造と機能』の関係性から、どの程度の生体内機能に影響を及ぼすかを定性的予測するための技術基盤へと、手法を拡張する。

Research Products

• [Journal Article] Spatial and single-cell colocalisation analysis reveals MDK-mediated immunosuppressive environment with regulatory T cells in colorectal carcinogenesis (2024)
  • Author(s): Hashimoto Masahiro、Kojima Yasuhiro et. al.
  • Journal Title: eBioMedicine Volume: 103 Pages: 105102-105102
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2024.105102
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Topological data analysis of protein structure and inter/intra-molecular interaction changes attributable to amino acid mutations (2023)
  • Author(s): Koseki Jun、Hayashi Shuto、Kojima Yasuhiro、Hirose Haruka、Shimamura Teppei
  • Journal Title: Computational and Structural Biotechnology Journal Volume: 21 Pages: 2950-2959
  • DOI: 10.1016/j.csbj.2023.05.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Metastases and treatment-resistant lineages in patient-derived cancer cells of colorectal cancer (2023)
  • Author(s): Fujino Shiki、Miyoshi Norikatsu、Ito Aya、Hayashi Rie、Yasui Masayoshi、Matsuda Chu、Ohue Masayuki、Horie Masafumi、Yachida Shinichi、Koseki Jun、Shimamura Teppei、Hata Tsuyoshi、Ogino Takayuki、Takahashi Hidekazu、Uemura Mamoru、Mizushima Tsunekazu、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 6 Issue: 1 Pages: 1191-1191
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05562-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Wnt activation-induced disturbance of cell competition causes diffuse invasion of transformed cells through upregulation of NF-κB-mediated MMP21 (2023)
  • Author(s): Nakai, K., Lin, H., Yamano, S., Tanaka, S., Kitamoto, S., Sakuma, K., Kurauchi, J., Akter, E., Konno, M., Koseki, J., Takahashi, H., Yokoyama, H., Shiraki, Y., Enomoto, A., Abe, S., Hayakawa, Y., Ushiku, T., Mutoh, M., Fujita, Y. and Kon, S.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Issue: 1 Pages: 7048-7048
  • DOI: 10.1038/s41467-023-42774-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Increased flexibility of the SARS-CoV-2 RNA-binding site causes resistance to remdesivir (2023)
  • Author(s): Torii Shiho、Kim Kwang Su、Koseki Jun、Suzuki Rigel、Iwanami Shoya、Fujita Yasuhisa、Jeong Yong Dam、Ito Jumpei、Asakura Hiroyuki、Nagashima Mami、Sadamasu Kenji、Yoshimura Kazuhisa、Sato Kei、Matsuura Yoshiharu、Shimamura Teppei、Iwami Shingo、Fukuhara Takasuke、The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium
  • Journal Title: PLOS Pathogens Volume: 19 Issue: 3 Pages: e1011231-e1011231
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1011231
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Bayesian statistical method for detecting structural and topological diversity in polymorphic proteins (2022)
  • Author(s): Hayashi Shuto、Koseki Jun、Shimamura Teppei
  • Journal Title: Computational and Structural Biotechnology Journal Volume: 20 Pages: 6519-6525
  • DOI: 10.1016/j.csbj.2022.11.038
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Theoretical Computational Analysis Predicts Interaction Changes Due to Differences of a Single Molecule in DNA (2022)
  • Author(s): Koseki Jun、Hirose Haruka、Konno Masamitsu、Shimamura Teppei
  • Journal Title: Applied Sciences Volume: 13 Issue: 1 Pages: 510-510
  • DOI: 10.3390/app13010510
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] アミノ酸変異による抗ウイルス薬の薬剤耐性要因解析 (2023)
  • Author(s): 小関 準
  • Organizer: 第 5 回がんと代謝研究会・若手の会
• [Presentation] Analysis of Antiviral Drug Resistance Caused by Amino Acid Mutations (2023)
  • Author(s): J. Koseki, S. Hayashi, S. Torii, S. Iwami, T. Fukuhara, T. Shimamura
  • Organizer: 6th Workshop on Virus Dynamics
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アミノ酸変異による抗ウイルス薬の薬剤耐性要因解析 (2022)
  • Author(s): 小関 準, 林 周斗, 小嶋 泰弘, 廣瀨 遥香, 岩見 真吾, 福原 崇介, 島村 徹平
  • Organizer: 第16回分子科学討論会2022