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Spatio-temporal dynamics analysis of cell death induction due to disruption of biometal homeostasis and its application to radiotherapy

Research Project

Project/Area Number 23K24994
Project/Area Number (Other) 22H03740 (2022-2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023)
Section一般
Review Section Basic Section 63020:Radiation influence-related
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

安井 博宣  北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (10570228)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 稲波 修  北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (10193559)
平田 拓  北海道大学, 情報科学研究院, 教授 (60250958)
久下 裕司  北海道大学, アイソトープ総合センター, 教授 (70321958)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
Keywords生体金属 / イメージング / レドックス / がん微小環境 / 放射線
Outline of Research at the Start

放射線応答における生体金属やその関連因子の腫瘍内動態や細胞死形態、ならびに恒常性破綻と放射線感受性との関係について明らかにされていない。本研究では、正常細胞とがん細胞におけるX線照射後の遷移金属や関連因子の動態をイメージング等検出技術によってレドックス状態や細胞死に与える影響と明らかにすることを目的に、X線照射による遷移金属や関連因子の動態と細胞死誘導の評価と作用点を探索し、増感標的となる分子の決定と実験的治療検討をin vitro で行い、イメージング技術によって生体レベルで治療効果を裏付ける証左を得る。これにより、生体金属恒常性の破綻を作用機序とする全く新しい放射線治療戦略を構築する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、「正常細胞とがん細胞におけるX線照射後の遷移金属や関連因子の動態がレドックス状態や細胞死にどのような影響を与えるのか?また、イメージング等検出技術によってそのメカニズムを解明することで、生体金属の恒常性破綻をがん放射線治療のアプローチとすることが可能か?」という問いに対し、2023年度では(2)増感標的となる分子の決定と実験的治療検討をin vitroで行うことおよび(3)in vivoでの検討とイメージングへの展開を目的とした。研究成果として、銅イオノフォアであるElesclomolを用いて、HCT116細胞やMIA-Paca-2細胞においてピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤ジクロロ酢酸(DCA)や乳酸脱水素酵素阻害剤FX11と併用した際に生じるElesclomolの細胞毒性の増強作用についてメカニズムを調べた。その結果、鉄関連因子のTfR1、DMT1、FPN1についてはその発現量に変化はなく、銅関連因子のCTR1、ATP7A/Bについて有意差はないが、薬剤併用による発現増加が観察された。以上の結果から、ミトコンドリア代謝を調節することによって、銅の取り込みが変化し、結果としてEleclomolの毒性を高めたと考えられた。しかしながら、移植腫瘍を用いた動物実験では予備的検討ではあるが、両者の併用による治療効果の増強は観察されず、細胞種の選択や併用タイミングの再検討が必要であることは分かった。(3)の項目については、レドックスイメージングを可能とする装置を導入し、電子スピン共鳴ESRによる腫瘍レドックス計測の実験系を立ち上げることができ、最終年度でのイメージングによる治療効果の評価に道筋を立てた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

申請書に記載した当初の計画において、生体金属の恒常性破綻の標的として銅に着目し、ミトコンドリア機能を変化させることで、過剰の銅を細胞内に届けることができ、効率的に細胞死を誘導することを明らかにできた。しかし、in vivoにおいてはっきりとした治療効果の増強が認められなかったことから当初想定していた研究の進捗状況としては遅れていると判断せざるを得ない。一方で、腫瘍レドックス状態を可視化する実験系を立ち上げることができたことは、本研究の骨子である「イメージング等検出技術によって生体金属の恒常性破綻をがん放射線治療のアプローチとすることが可能か?」という問いに答えるうえで大きな進捗であるため、総合評価としてやや遅れているとした。

Strategy for Future Research Activity

最終年度となる2024年度では(2)増感標的となる分子の決定と実験的治療検討をin vitroで行うことおよび(3)in vivoでの検討とイメージングによるメカニズム解析について、引き続き検討を行う。すなわち、レドックスイメージング技術を用いて、鉄や銅の恒常性破綻を誘発したときの変化を評価し、治療効果の予測および効率化の可能性について明らかにする。またイメージング結果を支持するデータとして、腫瘍サンプルを用いた組織学的および分子生物学解析によって、観察された治療効果の原因となっている酸化還元関連因子の動態、および細胞死やシグナル経路を明らかにする予定である。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (25 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 4 results) Presentation (20 results) (of which Int'l Joint Research: 9 results)

  • [Journal Article] Electron paramagnetic resonance implemented with multiple harmonic detections successfully maps extracellular pH in vivo2023

    • Author(s)
      R. Nakaoka, K. Kato, K. Yamamoto, H. Yasui, S. Matsumoto, I. A. Kirilyuk, V. V. Khramtsov, O. Inanami, H. Hirata
    • Journal Title

      Analytical Chemistry

      Volume: 95 Issue: 8 Pages: 3940-3950

    • DOI

      10.1021/acs.analchem.2c03194

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] In vivo imaging of acute physiological responses after treatment of cancer with near-infrared photoimmunotherapy2023

    • Author(s)
      Nakajima Kohei、Sugikawa Akiyo、Yasui Hironobu、Higashikawa Kei、Suzuki Chie、Natsume Takahiro、Suzuki Motofumi、Takakura Hideo、Tomita Mayu、Takahashi Sachi、Hirata Kenji、Magata Yasuhiro、Kuge Yuji、Ogawa Mikako
    • Journal Title

      Molecular Imaging and Biology

      Volume: 25 Issue: 4 Pages: 648-658

    • DOI

      10.1007/s11307-023-01822-9

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Preclinical studies for improving radiosensitivity of non-small cell lung cancer cell lines by combining glutaminase inhibition and senolysis2022

    • Author(s)
      Fujimoto Masaki、Higashiyama Ritsuko、Yasui Hironobu、Yamashita Koya、Inanami Osamu
    • Journal Title

      Translational Oncology

      Volume: 21 Pages: 101431-101431

    • DOI

      10.1016/j.tranon.2022.101431

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Continuous monitoring of postirradiation reoxygenation and cycling hypoxia using electron paramagnetic resonance imaging2022

    • Author(s)
      Kawai Tatsuya、Matsuo Masayuki、Takakusagi Yoichi、Saito Keita、Hyodo Fuminori、Devasahayam Nallathamby、Matsumoto Shingo、Kishimoto Shun、Yasui Hironobu、Yamamoto Kazutoshi、Krishna Murali C.
    • Journal Title

      NMR in Biomedicine

      Volume: 35 Issue: 10 Pages: 4783-4783

    • DOI

      10.1002/nbm.4783

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Redox-sensitive mapping of a mouse tumor model using spares projection sampling of electron paramagnetic resonance2021

    • Author(s)
      K. Kimura, N. Iguchi, H. Nakano, H. Yasui, S. Matsumoto, O. Inanami, H. Hirata
    • Journal Title

      Antioxidants and Redox Signaling

      Volume: - Issue: 1-3 Pages: 57-69

    • DOI

      10.1089/ars.2021.0003

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 放射線によるDNA損傷は遅延性のミトコンドリア由来の細胞内活性酸素種を上昇させるか?2023

    • Author(s)
      稲波修,加藤千博,安井博宣,後藤悠人,小川美香子
    • Organizer
      第76 回日本酸化ストレス学会学術集会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Synthesis of [64Cu]Cu+ complex for redox imaging and evaluation of its reactivity with reactive oxygen species2023

    • Author(s)
      Tada T., Mizuno Y., Shibata Y., Yasui H., Kuge Y.
    • Organizer
      The 25th International Symposium on Radiopharmaceutical Sciences (ISRS2023)
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The synthesis and evaluation of [68Ga]Ga-HBED-CC-TfRB1G3 for TfR1 imaging.2023

    • Author(s)
      Lin L., Mizuno Y., Shibata Y., Yasui H., Kuge Y.
    • Organizer
      The 25th International Symposium on Radiopharmaceutical Sciences (ISRS2023)
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] イヌ血管肉腫におけるヒストンラクチル化とグルタミン代謝の役割の解析2023

    • Author(s)
      鈴木 玲海, 青島 圭佑, 山﨑 淳平, 安井 博宣, 平島 一輝, 木村 享史
    • Organizer
      第9 回がんと代謝研究会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Analyses of Roles of Histone Lactylation and Glucose Metabolism in Canine Hemangiosarcoma2023

    • Author(s)
      Suzuki T., Aoshima K., Yamazaki J., Yasui H., Okamatsu-Ogura Y., Heishima K., Kimura T
    • Organizer
      The annual meeting of the International Society of Organoid Research (ISoOR2023)
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Senolytic effect of a survivin inhibitor YM155 on X-irradiation-induced senescence in cancer cells2023

    • Author(s)
      Yasui H., Ozawa T., Yamashita K., Kato K., Inanami O
    • Organizer
      17th International Congress of Radiation Research
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Effects of ionizing radiation on mitochondria dependent reactive oxygen species in mammalian cancer cells2023

    • Author(s)
      Inanami O., Kato K., Goto Y., Hiraoka W., Ogawa M., Yasui H.
    • Organizer
      17th International Congress of Radiation Research
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] イヌ血管肉腫におけるヒストンラクチル化およびグルタミン代謝の役割の解析2023

    • Author(s)
      鈴木 玲海, 青島 圭佑, 山﨑 淳平, 安井 博宣, 平島 一輝, 木村 享史
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Partial acquisition of spectral projections accelerates four-dimensional spectral-spatial EPR imaging for mouse tumor models: A feasibility study2023

    • Author(s)
      Oba M., Taguchi M., Kudo Y., Yamashita K., Yasui H., Matsumoto S., Kirilyuk IA., Inanami O., Hirata H.
    • Organizer
      50th Annual ISOTT Meeting
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Tumor extracellular pH mapping using electron paramagnetic resonance: Recent progress and applications2023

    • Author(s)
      Nakaoka R., Kato K., Yamamoto K., Yasui H., Matsumoto S., Kirilyuk I.A., Khramtsov V.V., Inanami O., Hirata H.
    • Organizer
      The 22nd IEEE International Symposium on Mixed and Augmented Reality (ISMAR2023)
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 電子常磁性共鳴イメージングと免疫組織化学染色の比較による腫瘍におけるフェロトーシス検出の可能性2023

    • Author(s)
      加藤千博,安井博宣,赤羽英夫,江本美穂,藤井博匡,永根大幹,山下匡,稲波修
    • Organizer
      第62回電子スピンサイエンス学会年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 4 次元スペクトル空間EPR イメージングにおける計測時間短縮法の提案2023

    • Author(s)
      大場光紗, 田口真衣, 工藤洋平, 山下晃矢, 安井博宣, 松元慎吾,Kirilyuk I.A.,稲波修,平田拓
    • Organizer
      第62回電子スピンサイエンス学会年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Redox imaging of tumors with a novel compact and portable EPRI device and its potential for multimodal imaging2023

    • Author(s)
      Kato K., Yasui H., Sato-Akaba H., Emoto MC., Fujii HG., Mizuno Y., Kuge Y., Nagane M., Yamashita T., Inanami O.
    • Organizer
      The Annual Meeting of the Society for Free Radical Biology and Medicine 2023 & SFRRI 21st Biennial Meeting
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 放射線におけるセノリティック治療の可能性2022

    • Author(s)
      安井博宣,藤本政毅,小澤拓実,稲波修
    • Organizer
      第59回生物部会学術大会・第50回放射線による制癌シンポジウム
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 可搬型EPRI装置を用いた腫瘍内レドックスイメージングによるがん治療応答解析2022

    • Author(s)
      加藤千博,安井博宣,赤羽英夫,藤井博匡,江本美穂,永根大幹,山下匡,稲波修
    • Organizer
      第165 回日本獣医学会学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Redox-based imaging analysis with a novel portable EPRI device for tumor response to radiation2022

    • Author(s)
      Kato K., Yasui H., Sato-Akaba H.,Fujii H.,Emoto M.,Nagane M.,Yamashita T.,Inanami O
    • Organizer
      The 10th Sapporo Summer Seminar for One Health
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      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 新しい可搬型EPRI装置を用いた腫瘍内レドックスイメージングによる放射線治療応答の非侵襲的解析2022

    • Author(s)
      加藤千博,安井博宣,赤羽英夫,藤井博匡,江本美穂,永根大幹,山下匡,稲波修
    • Organizer
      日本放射線影響学会第65回大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 可搬型EPRI 装置を用いた非侵襲的レドックスイメージングによる同一個体でのがん治療応答変化の解析2022

    • Author(s)
      加藤千博,安井博宣,赤羽英夫,藤井博匡,江本美穂,永根大幹,山下匡,稲波修
    • Organizer
      第61回電子スピンサイエンス学会年会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 腫瘍のレドックスと糖代謝の非侵襲的な複合画像機能解析に向けた基礎的検討2022

    • Author(s)
      加藤千博,安井博宣,赤羽英夫,藤井博匡,江本美穂,永根大幹,山下匡,稲波修
    • Organizer
      第35回日本酸化ストレス学会関東支部会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 腫瘍のレドックスと糖代謝の非侵襲的なマルチモーダルイメージング解析に向けた基礎的検討2022

    • Author(s)
      加藤千博,安井博宣,赤羽英夫,藤井博匡,江本美穂,永根大幹,山下匡,稲波修
    • Organizer
      第23回菅原・大西記念癌治療増感シンポジウム
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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