| Project/Area Number |
23K25171
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| Project/Area Number (Other) |
22H03917 (2022-2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2022-2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 90110:Biomedical engineering-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
小野寺 智洋 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (70547174)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長濱 宏治 甲南大学, フロンティアサイエンス学部, 教授 (00551847)
照川 アラー 北海道大学, 医学研究院, 助教 (00723074)
花松 久寿 名古屋大学, 糖鎖生命コア研究所, 特任講師 (70734185)
松岡 正剛 北海道大学, 大学病院, 助教 (70816066)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
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| Keywords | 組織再生 / 軟骨再生 / 糖鎖 / バイオマテリアル / 変形性関節症 |
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| Outline of Research at the Start |
変形性関節症は労働人口に対して関節痛を起因とした運動機能低下を引き起こすことが社会的に大きな問題となるが、その病態は明らかにされていない。これまで申請者らはガングリオシド欠損が変形性関節症を増悪させ、その発症に重要な役割を担うことを明らかにしてきた。しかし、その作用機序に関しては未だ不明な点が多い。そこで申請者らは、糖脂質糖鎖の中には変形性関節症に深く関わる分子が存在し、新たな治療ターゲットとなり得るという仮説を立てた。本研究の目的は、変形性関節症と強い関連を持つ生理活性分子を網羅的手法により特定し、バイオマテリアルに組み込むことによって、変形性関節症に対する新たな治療法を確立することである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
変形性関節症は労働人口に対して関節痛を起因とした運動機能低下を引き起こすことが社会的に大きな問題となるが、その病態は明らかにされていない。申請者らは、ポストゲノム研究に位置づけられる糖鎖構造機能の解明が、これまで説明困難であった疾患メカニズムを解き明かす有効な手段になると考えた。これまでに4種類の糖脂質糖鎖合成酵素ならびに糖転移酵素のノックアウトマウスを用いることで、ガングリオシド欠損が変形性関節症を増悪させ、その発症に重要な役割を担うことを明らかにしてきた。しかし、その作用機序に関しては未だ不明な点が多い。そこで申請者らは、糖脂質上糖鎖の中には変形性関節症に深く関わる分子が存在し、新たな治療ターゲットとなり得るという仮説を立てた。
研究代表者らはR6年度において、動物モデルにおいて、3種類の糖脂質糖鎖（ガングリオシドo-、a-、b-seriesに結合している糖鎖構造）を関節内投与することによって変形性関節症が抑制されることを証明した（Hamasaki M et al., Cartilage 2025）。また、アルギン酸ゲルと架橋剤を用いることで、細胞と結合する手法を用いて、細胞架橋ゲルがアキレス腱の再生作用を有することを証明した（Yamaguchi K et al., AJSM 2025)。さらには、in vitroでのメカニズム解析試験では、IL-1b刺激細胞に対してガングリオシド糖鎖を投与するモデルを確立した。また、遺伝子発現の網羅解析を行い、ガングリオシド糖鎖が、軟骨保護的作用を持つことが明らかとなった。
今後はこれらの実績を基盤として、糖脂質上糖鎖の治療効果に着目し、さらなくメカニズムの解析を目指し、最終的な臨床応用である、アルギン酸ゲルに機能性糖鎖を修飾させたバイオマテリアルの作成への結び付けていく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
in vitroでのメカニズム解析試験では、IL-1b刺激細胞に対してガングリオシド糖鎖を投与するモデルを確立した。また、遺伝子発現の網羅解析を行い、ガングリオシド糖鎖が、軟骨保護的作用を持つことが明らかとなった。今後は糖脂質上糖鎖の有する軟骨細胞保護効果のさらなるメカニズム解析を実施し、最終的な臨床応用へと結び付ける予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
R7年度には、前年度得られたRNAシークエンスデータを元に、糖脂質分子のシグナル機構解析を行う。細胞死や細胞活性に関連する遺伝子をターゲットとした解析を行い、ガングリオシド糖鎖が持つ軟骨細胞保護効果の作用機序を解明する。上記の解析によってＯＡを抑制可能な候補分子を同定し、アルギン酸ゲルと結合させることによって、候補分子を組み込んだ機能性バイオマテリアルを作成し、動物モデルを用いて変形性関節症の抑制効果を検証する予定である。また、アルギン酸ゲルと機能分子を結合させる手法を確立させ、候補分子が同定された後に、それを組み込んだ機能性バイオマテリアルを作成し、動物モデルを用いて変形性関節症の抑制効果を検証する予定である。
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