| Project/Area Number |
23K26782
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| Project/Area Number (Other) |
23H02089 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 37020:Chemistry and chemical methodology of biomolecules-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
谷口 透 北海道大学, 先端生命科学研究院, 准教授 (00587123)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,850,000 (Direct Cost: ¥14,500,000、Indirect Cost: ¥4,350,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2023: ¥8,190,000 (Direct Cost: ¥6,300,000、Indirect Cost: ¥1,890,000)
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| Keywords | スペクトル計算 / VCD / NMR / 構造解析 / 天然物 |
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| Outline of Research at the Start |
分子の構造決定におけるNMR・CD計算は一般的になってきたが、「計算が合わない分子」について深く議論されることはない。本研究では、個々の溶媒分子と解析対象分子の相互作用をMDシミュレーションした後に、QM/MM法でVCDを計算する「QM/MM-MD法」を確立する。また本法をNMR・CD計算にも応用する。また本法をNMR・CD計算にも応用する(目的1)。次にQM/MM-MD法を用いて、従来法では解析困難な脂質・フッ素化分子・特殊ペプチドの立体配置とコンホメーションの解析法を開発する。本研究で確立する新たなスペクトル計算法は、天然物・生物活性分子を扱う諸研究の迅速な発展に貢献すると期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
分子の構造決定におけるNMR・CD計算は一般的になってきたが、「計算が合わない分子」について深く議論されることはない。本研究では、個々の溶媒分子と解析対象分子の相互作用をMDシミュレーションした後に、QM/MM法でVCDを計算する「QM/MM-MD法」を確立する。また本法をNMR・CD計算にも応用する。また本法をNMR・CD計算にも応用する。次にQM/MM-MD法を用いて、従来法では解析困難な脂質・フッ素化分子・特殊ペプチドの立体配置とコンホメーションの解析法を開発する。
令和６年度はQM/MM-MD計算について各種条件を試行しつつ、各種分子のVCDスペクトル計算を実施するとともに、VCDと相補的な振動キラル分光であるラマン光学活性についても検討を進めた。脂質、フッ素化分子、重水素化分子を含む各種分子について、合成・計算条件の検討・測定条件の検討を進めた。計算条件の検討においては、QM/MM-MD計算の高精度化に努めているものの、ある程度複雑な分子を扱う場合には計算精度と計算時間のバランスを取る必要があり、令和７年度以降の課題となる。一方で、小さめの分子を扱う際にはQM/MM-MD計算の実用性を示した。分子によっては計算条件にほとんど左右されることなく実測VCDを良く再現するVCDスペクトルが得られる。その一方で、アルコールを有する一部の低分子については溶媒を考慮することによって劇的なVCD計算精度の向上が見られた。
これらの知見を活用し、配位性の溶媒中における1H NMR化学シフトの計算にも着手している。手頃な計算時間で、従来法の計算と比べて実測値をよりよく反映する計算結果が得られるという予備的知見が得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
QM/MM-MDについては、あらゆる分子に適用可能な普遍的な計算条件は無さそうであるものの、分子の特性に応じて計算条件を使い分けるための指針が見出されつつある。また、従来の計算法では実測スペクトルが再現できないような系について、QM/MM-MD計算によって計算精度が劇的に向上するようなモデルケースとなる低分子も数種見出した。一方で、ある程度複雑な分子を扱う場合には計算精度と計算時間のバランスを取る必要がある。
重水素化・フッ素化された分子についても各種検討を進めており、令和６年度には国際共同研究成果として、重水素化された単糖の水溶液中について、QM/MM-MD計算を用いた分光研究の論文を発表した。糖については、分光測定と計算を組み合わせることによってそのキラリティーとコンホメーションの解明が可能であるという知見を得た。本知見は、さらに複雑な分子の分析においても有用であると考えられ、令和７年度には本方法論を利用してさらなる研究を進める。
また、NMR計算においても配位性溶媒中での化学シフト（特にプロトンNMR）をよりよく再現しうる計算方法について知見が得られつつある。NMR計算は通常、溶媒をほとんど考慮せずに行われるが、特にプロトンNMRの一致度が極めて低い。配位性溶媒をあらわに考慮する計算法を使用するにあたっては、何個の溶媒をどのように考慮することが計算精度と計算時間の観点から最適であるかについて、一般性の高い計算指針が必要である。
また、共同研究を通じて各種の複雑な合成分子・天然物の構造を決定し、いくつかの分子について論文を報告した。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和６年度までは比較的小さな分子（単糖など）を中心に検討を進めた。これらの知見をもとに、より複雑な分子のQM/MM-MD計算による構造分析を進める。具体的には、極めて柔軟な脂質、オリゴ糖、ペプチド、オリゴヌクレオチドあるいはこれらの複合体などについて検討を進める。この中でも、脂質についてすでに良好な結果を得ており、令和７年中の論文発表を目指す。オリゴ糖やオリゴヌクレオチドについても検討を進めており、令和７年度中での論文投稿を目指す。
NMR計算は通常、溶媒をほとんど考慮せずに行われる。しかしプロトンの化学シフトは溶媒によって大きく変わりうるため、構造決定のための計算対象としてはあまり選択されない。我々がこれまで対象としてきた分子の中には、13C NMRではなくプロトンNMRが構造決定において重要なものもあり、また13Cの化学シフト自体も溶媒の影響を受けることから、溶媒を考慮したNMR計算の確立が求められる。そこで令和７年度では各種分子について各種計算条件にてプロトンNMRならびに13C NMR計算を実施し、最適な計算法の確立を目指す。また、配位性溶媒を考慮する計算法を使用するにあたっては、どの程度まで実測値と一致すれば構造決定に足る情報が得られるかという知見がないため、構造決定法としての指針についての知見も得る。
令和７年度ではまた、複雑分子のCD計算にも着手する。
一方で、共同研究を通じて各種分子の構造決定をさらに今後も進める予定である。
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